▣ 당뇨병 치료제

2008년 보건복지부 자료에 의하면 당뇨병은 주요사망원인 5위이며, 2009년 질병분류별 급여현황에 의하면 진료비로 8억원 이상을, 급여비로 5억 6천만원 이상을 사용된 것으로 되어 있다. 2007년 OECD 국가에서 당뇨병과 그 합병증의 치료와 예방에 약 2120억 달러 정도 투입되었다고 한다.

건강보험 급여실적(의료급여 제외)이며 비급여는 제외

한국인 성인에서 당뇨병의 유병율이 1970년대에 1.5%에서 1998년에는 11.6%로 증가하였으며 2000년대에는 9~10%정도의 경향을 보이고 있으나, 공복혈당장애 유병률(만 30세이상, 표준화)은 2007년 16.0%에서 2008년 21.4%로 5.4% 증가한 것으로 나타났다. 또한 조절율은 2007년에 비해 2008년에 10.8% 감소한 것으로 나타났다.

당뇨병 유병자가 아니면서 공복혈당이 100-125mg/dl인 분율

당뇨병 유병자 중 당화혈색소가 6.5%미만인 분율, 만 30세이상

당뇨병에 대해서는 더할 나위없이 잘 알고 있고, 그 치료제에 대해서도 알고 있지만, 요즘 경증질환으로의 분류 그리고 올해 6월 초에 건강보험심사평가원에서 발표된 당뇨병 치료제 고시를 쟁점으로 성인 당뇨병(제2형 당뇨병) 대해 살펴보고자 한다.

□ 당뇨병의 정의

인슐린과 연관된 결함에 기인하여 부적절하게 고혈당이 초래되는 특징을 보이는 만성적인 대사장애로 정의된다.

적절한 당뇨병의 관리로 눈, 신장, 심장, 신경, 혈관에 나타날 수 있는 합병증을 예방하고 진행을 지연하는 것이 중요하다.

□ 당뇨병의 진단

40세 이상 중년기 이후 주로 발생하는 제2형 당뇨병은 이미 진단 당시에 50% 정도가 합병증이 존재한다고 한다.

진단기준을 보면

1) 당화혈색소(HbA1c) ≥ 6.5% (2010년 추가) 또는

2) 공복시 혈당 ≥ 126mg/dl 또는

3) 75g 경구포도당 복용 2시간후 혈당 ≥ 200mg/dl 또는

4) 당뇨병의 증상(다뇨, 다갈, 체중감소)+임의 측정한  혈당 ≥ 200mg/dl

□ 당뇨병의 분류

1. 제 1형 당뇨병 : 베타 세포의 파괴에 따른 절대적인 인슐린 부족으로 발병하며, 원인으로는 유전적 요인과 바이러스 등 환경적 요인에 의한다. 발병은 40세 이전 특히 소아에서 나타나며, 제1형 형태이면서 성인에서 발병하는 경우 제1.5형이라고도 한다.

2. 제2형 당뇨병 :  당뇨병의 85-90%로서 인슐린 분비능의 장애, 인슐린의 내성, 인슐린의 상대적인 부족, 내인성 포도당 생성 증가 등으로 발병된다.

3. 그 밖에 임신성 당뇨병이나 이차성 당뇨병 등이 있다.

□ 당뇨병의 증상

다뇨, 다음, 다식의 3다 증상 외에 체중감소, 전신무력감, 과민성, 가려움증, 감염이 자주 발생하고, 물체가 흐리게 보이고, 손발이 저리는 등의 증상이 나타날 수 있다.

□ 당뇨병의 치료목표

정상 혈당을 유지하여 합병증을 예방하고, 치료에 수반되는 약물 부작용을 최소화하여 정상적인 삶을 유지하도록 한다.

당뇨병 진단 후 10년이 경과하였을 때 심근경색, 뇌경색, 허혈성 심질환 등 대혈관 합병증은 20.4%, 신증, 망막증, 신경병증 등 미세혈관 합병증은 8.9%가 생긴다고 한다. 또한 당뇨병 환자 중 약 50%는 심혈관계 질환으로 사망하고 10-20%는 신부전증으로 사망한다고 한다.

혈당을 잘 조절하면 합병증을 예방할 수 있는데, 당화혈색소가 1% 감소하면 당뇨병으로 인한 사망은 21%, 심장병은 14%, 미세혈관합병증은 37%, 말초혈관 질환은 43% 감소할 수 있다고 한다.

□ 당뇨병의 치료제

비약물요법인 식이요법과 운동요법이 기본적이며, 약물요법시에도 병행되어져야 된다.

1. Metformin

1) 작용기전

‣ 간에서 당 생성의 감소, 장에서의 당 흡수 감소, 말초조직에서의 Insulin의 감수성 증가시켜 혈당을 저하시키므로, 저혈당 증상이 Sulfonylurea계 약물에 비해 훨씬 적다.

‣ 당화혈색소 평균 1.5-1.7%, 공복시 혈당 50-70mg/dl, 식후혈당 83mg/dl 정도 저하시킨다.

2) 용법 및 용량

성인 초기 용량은 1일 2회 500mg씩 식사와 함께 투여하여 매주 500 mg씩 점차적으로 증량이 가능하다.(1일 최대량 2500mg)

3) 특징 및 주의사항

‣ 약효지속시간은 속방형이 6-12시간, 서방정은 24시간이다.

‣ 인슐린이나 Sulfonylures계 약물에서 나타나는 체중증가가 없다. 또한 복용 후 금속성 맛으로 식욕부진이 나타날 수 있으며, 위장장애가 있어 주로 식직후에 복용하도록 한다.

‣ 젖산성 산증(Lactic Acidosis)의 위험이 있으므로 신부전, 간부전, 심폐질환, 알콜중독이 있는 경우 투여하지 않도록 한다.

‣ 임신부에게는 투여해서는 안된다.

4) 부작용

‣ 위장관계 부작용으로 설사(10-53%), 구역/구토(7-26%), 가스팽만(12%) 등이 나타나며, 일반적으로 치료 초기에 일시적으로 나타나 치료를 계속함에 따라 자연적으로 사라진다. 설사나 구토가 심각할 경우에는 치료를 멈추고 체액과 간기능을 평가해야 한다. 위장관계 이상반응이 나중에 나타나는 경우는 흔하지 않으므로, 이러한 비특이적 이상반응의 경우에는 유산산증을 여부를 확인해야 한다.

‣ 신경근골격계 증상으로 근무력(9%), 근육통 등이 나타날 수 있다.

2. Sulfonylureas

1) 작용기전

‣ 췌장의 베타 세포를 자극하여 인슐린 분비를 자극하고, 간의 포도당 생성을 억제하여 혈당을 낮추는 역할을 한다.

‣ 당화혈색소를 평균 1-2% 낮추고, 공복시 혈당을 50-70mg/dl, 식후 혈당을 92mg/dl 정도 저하시킨다.

‣ Chlorpropamide 같은 1세대 약물보다 주로 2세대 약물인  Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride, Glipizide이 사용되며, 최근 진단된 초기 환자(5년 미만)에게 사용된다.

2) 특징 및 주의사항

‣ 식전 30분에 투여하여 혈당 증가 시간과 약의 작용 발현 시간이 일치하도록 하는 것이 좋다.

‣ Ehtanol과 복용시 Disulfiram-like action을 유도할 수 있으므로 복용하는 동안 술을 마시지 않도록 해야 한다.

‣ 빈번하고 중요한 부작용인 저혈당이 되면 쇠약감, 졸림, 착란, 불안, 심한 배고픔 외에도 땀을 흘리거나 떨리거나 시야가 흐리거나 빠른 심장박동, 지속되는 두통이 나타날 수 있다. 저혈당 증세가 나타나면 혈당을 체크해서 70 mg/dL 이하일 경우 과일쥬스 반컵 또는 5~6조각의 사탕이나 2~3개의 포도당 알약을 복용하도록 한다. 15분 후에 다시 체크해서 70 mg/dL 이상이면 간단한 식사를 하고, 아직 70 mg/dL 이하이면 다시 쥬스나 사탕, 포도당 알약을 복용하도록 한다. 항상 사탕이나 설탕을 지니고 다니다가, 혈당이 떨어졌다고 느끼면 혈당측정기가 없을 지라도 복용하고 친구, 동료, 가족들에게 저혈당 시 도움을 구하도록 미리 처치법을 알려두도록 한다.

‣ 임신부에게는 금기이다.

3) Glibenclamide

‣ 반감기(10시간)가 길어 1일 1회 투여하며, 간에서 대사되어 신장으로 배설되므로 노인, 간부전이나 신부전 환자에게는 주의가 필요하다.

‣ 초기용량은 2.5-5mg 1일 1회, 유지용량은 1일 1.25-20 mg 을 1회 또는 2회 분할 투여한다(최대용량 20mg/day). miconized 제제는 초기용량은  1.5-3 mg 1일 1회, 유지용량은 1일 0.75-12mg을 1회 또는 2회 분할 투여한다(최대용량 12mg/day).

4) Gliclazide

‣ 초기 용량은 40-80mg씩 1일 1-2회 투여한다(1일 최대용량 320mg)

1회 투여시 160mg을 초과하여서는 안된다.

‣ 반감기는 8-12시간이며, 대부분(60~80%)이 신장으로 배설되므로 신부전 환자에게는 주의가 필요하다.

5) Glimepiride

‣ 1mg씩 1일 1회, 아침 식전에 복용하며, 필요시 1-2주의 간격을 두고 1 mg씩 증가한다.(1일 최대 용량 8mg)

‣ 반감기는 9시간이고, 약효지속시간은 약 24시간이다.

‣ 주 부작용은 두통(2%), 현기증(2%), 저혈당(1-2%), 오심(1%), 쇠약(2%) 등이다.

‣ CYP2C9이 주 기질로서, CYP2C9 저해제(ketoconazole, nicardipine, NSAIDs, sulfonamide), beta blocker, cimetidine, fibric acid derivateve, fluconazole, TCA이 혈당강하효과를 증가시킬 수 있다.

‣ CYP2C9 유도제(carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin), corticosteroid, estrogen, 경구피임제, thiazide계 이뇨제,  thyroid 제제, isoniazid은 혈당강하효과를 감소시킬 수 있다.

4) Glipizide

‣ 성인 5mg(노인 2.5mg) 아침 또는 점심식사 전에 복용하며, 필요시 1-2주의 간격을 두고 2.5-5mg씩 증가한다.(1일 최대용량 40mg)

‣ 반감기는 2-4시간이고, 약효지속시간이 12-24시간이다.

3. α-Glucosidase Inhibitor

1) 작용기전

탄수화물의 소화(가수분해)를 지연시킴으로써 식후 최대 혈당을 개선하므로 식후 고혈당을 보이는 환자에서 유용하다. 따라서 인슐린 의존형과 인슐린 비의존형 당뇨 모두에서 효과가 있다.

2) 특징 및 주의사항

‣ Sucorse가 Fructose, Glucose로 대사되는 것을 억제하므로, 이 약의 투여 중에 경-중등도의 급성 저혈당증이 나타날 경우 설탕(자당)은 저혈당증의 신속한 완화에 적합하지 않으며, 대신 포도당을 투여하여야 한다. 심각한 저혈당증의 경우 포도당을 정맥주입하거나 글루카곤을 정맥 주사한다.

‣ 경구투여 후 전신적인 생체이용율은 낮으며, 국소적으로 위장관에서 이용된다. 따라서 복부팽만감, 방귀 증가가 증가할 수 있으나 이는 대부분 정상적인 반응이며 시간이 지나면 사라진다.

‣ 식사의 시작과 함께 복용하고, 소화효소제와 함께 복용하지 않는다.

3) Acarbose

‣ 반감기는 2.8시간으로, 초기 1회 50mg씩 1일 3회 식전 복용하며, 이후 1회 100mg씩 1일 3회 식전 복용한다.(1회 200mg 최대 1일 3회까지 증량)

‣ 부작용으로는 10% 이상에서 복통, 설사, 고창, transaminase 상승 등이 나타날 수 있다.
‣ Acarbose는 디곡신의 흡수 및 혈장농도를 감소시킬 수 있다.

‣ 18세 이하는 ‘연령금기약품’으로 고시되어 있다.

4) Voglibose

‣ 1회 0.2mg씩 1일 3회 식전에 복용하며. 효과 불충분시 1회 최대 0.3mg까지 증량한다.

4. Glitinides

1) 작용기전

ATP에 의해 조절되는 칼륨 채널을 막아 세포의 탈분극을 유도하고, 이로 인해 전위 의존 칼슘 채널이 열려 베타세포 안으로 칼슘의 유입이 늘어나 인슐린이 분비된다.

2) 특징 및 주의사항

‣ 식사 직전에 복용하는 것이 좋다. 효과발현시간이 15-30분 이내이므로 식사 30분 전에 복용하면 식사 시작시 저혈당을 일으킬 수 있다. 또한 별도의 지시가 없으면 식사를 거른 때에는 약도 복용하지 않도록 한다.

‣ 저혈당 및 체중증가가 Sulfonylureas보다 덜 심하며, 식사를 자주 거르는 환자에게 효과적이다.
‣ 본제는 신속한 인슐린 분비 촉진 작용을 가지고 있으며, 그 작용점이 sulfonylurea계와 동일하고 Sulfonylurea와의 상가·상승의 임상효과 및 안전성이 확인되어 있지 않으므로 Sulfonylurea계와  병용투여하지 않는다.
3) Repaglinide

‣ 반감기는 1시간이며, 약효지속시간은 약 2-3시간으로 매 식전에 복용한다. 초회량으로는 1회 0.5mg씩 복용하며, 타 경구 혈당 강하제에서 바꾸는 경우 초회량 1회 1mg씩 복용한다(최대 1회 투여량 4mg, 16mg/일). 환자의 식사법에 따라 1일 2회, 3회 또는 4회 식전 복용할 수 있다.

‣ 부작용으로는 두통(9-11%), 저혈당(16-31%), 상기도감염(10-16%) 등이 있다.

‣ 약효 증가시킬 수 있는 약물로는

CYP3A4 저해제인 azole계 항진균제, clarithromycin, diclofenac, doxycycline, erythromycin, imatinib, isoniazid, nicardipine, propofol, protease 저해제, quinidine, telithromycin, verapamil 등이 있다.

‣ 효과 감소시킬 수 있는 약물로는
CYP3A4 유도제인 carbamazepine, nafcillin, phenobarbital, phenytoin, rifamycins 등이 있다.

4) Nateglinide

‣ 반감기 1.5시간, 약효지속시간 2-4시간으로 매 식전에 복용하며, 성인 1회 90mg씩 복용하며, 효과 불충분시 1회 120mg까지 증량 가능하다.

‣ 부작용으로는 어지러움(4%), 저혈당증(2%), 요산 증가, 체중증가, 관절통(3%), 상기도 감염(10%), 독감유사증상(4%) 등이 있다.

‣ 약효 및 독을 증가할 수 있는 약물로는
CYP2C9 저해제인 fluconazole, genfibrozil, ketoconazole, nicardipine, NSAIDs, sulfonamides 등과 CYP3A4 저해제인 azole계 항진균제, clarithromycin, diclofenac, doxycycline, erythromycin, imatinib, isoniazid,  nicardipine, propofol, protease inhibitor, quinidine, telithromycin, verapamil 등이 있다.
‣ 약효 및 독성을 감소할 수 있는 약물로는

CYP2C9 유도제인 carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampin, rifapentine 등과 CYP3A4 유도제인 carbamazepine, nafcillin, nevirapine, phenobarbital, phenytoin, rifamycin 등이 있다.

5) Mitiglinide

‣ 1회 10mg을 1일 3회 매 식사 직전 복용한다.
‣ 흔한 부작용으로는 저혈당증(6.1%), 체중증가(2.0%), 부종(1.8%), 복부팽만(1.3%), 변비(1.3%), 검사 수치 이상으로는 BNP 증가(10.5%), pyruvic acid 증가(6.4%), γ-GTP 증가(3.2%), CK (CPK) 증가(3.1%), 젖산 증가(2.9%), ALT (GPT) 증가(2.3%) 등이 있다.

5. Thiazolidiones

1) 작용기전

‣ PPAR-γ에 대한 강력하고 선택적인 agonist로서, 이런 수용체의 활성화는 지질과 당 대사에 관여된 gene product의 생성을 촉진시키며 인슐린의 췌장분비를 증가시키지 않고도 target cell의 인슐린 반응을 증진시킨다.

‣ 당화혈색소를 평균 0.6-1.3%, 공복시 혈당은 30-60mg/dl 감소시킨다.

2) 특징 및 주의사항

‣ thiazolidinedione계는 몇몇 환자에게서 울혈성 심부전을 야기하거나 악화시킬 수 있므므로 주의가 필요하다.

- 복용을 시작한 후 또는 용량을 증가시킨 후에는 환자의 심부전 징후나 증상(빠르고 과도한 체중 증가, 호흡곤란, 부종)을 주의깊게 관찰하도록 한다.

- 심부전 증상이 있는 환자에게는 사용하지 않는 것이 좋다.

‣ Rosiglitazone은 이 심혈관계 부작용으로 인하여 2010년 9월 급여중지되고 11월에는 원칙적으로 사용(처방 및 조제)을 중지하도록 하였다. 단, 처방 대안이 없는 환자 등에 한하여 환자대상으로 사전 설명 및 동의서 작성 등의 절차를 거쳐 제한적으로 사용하도록 하고 있다.

‣ Pioglitazone은 최근 프랑스 건강제품위생안전청(AFSSAPS)에서 방광암위험 증가의 사유로 사용중지를 결정하였으며, 식약청에서는 이에 대한 안전성 검토를 시행하고 있다고 발표(2011. 6)한바 있다.

3) Pioglitazone

‣ 1일 1회 복용하며, 15mg으로 시작한다(최대 1일 1회 30mg).  음식이 최대농도 도달시간을 지연시킬 수 있으나 흡수의 정도에는 영향을 미치지 않으므로 식사에 관계없이 복용가능하다.

‣ 반감기는 3-7시간(Total pioglitazone: 16-24시간)이며 노인에서는 좀 더 지연된다.

‣ 부작용으로는 심혈관계에서 부종(5-15%), 호흡기계에서 상기도염(13%)이 빈도가 높다. 그 외에  심부전(6%), 두통 (7%), 피로(4%), 치아장애(5%),  빈혈 (≥2%), 근육통 (5%), 부비동염(6%), 인두염(5%) 등이 있다.

6. DPP-Ⅳ Inhibitors

1) 작용기전

Incretin 호르몬(Glucagon-like peptide-1(GLP-1))은 췌장 베타세포로부터 인슐린 합성과 방출을 증가시키고 췌장 알파세포로 부터 glucagon 분비를 감소시켜 혈당의 항상성을 조절한다. Glucagon 분비가 감소되면 간에서의 혈당생산이 감소된다. 정상적인 경우 incretin 호르몬은 낮동안 장에서 분비되어 식사시 혈중농도가 증가된다.

dipeptidyl peptidase IV(DPP-IV)효소는 이 Incretin 호르몬을 신속히 불활성화한다. 따라서 이 제제는 DPP-Ⅳ효소를 저해해 항당뇨병 효과를 나타낸다.

2) 특징 및 주의사항

‣ 18세 미만에게는 아직 안전성 및 유효성이 미확립되어 있다.

3) Sitagliptin

‣ 음식과 무관하므로 1일 1회 100mg을 식사와 상관없이 복용한다(1일 최대 100mg).

‣ 주 부작용으로 설사(3%), 복부통(2%), 오심(1%), 비인두염(5.2-6.3%), 상기도 감염(4.5-6.3%), 저혈당증(0.6-12.2%), 두통(1.1-5.9%) 등이 나타난다.

‣ 반감기 12.4시간이며  혈액투석되어 13.5%가 제거된다.

4) Vildagliptin

‣ 메트포르민 또는 설포닐우레아 또는 치아졸리딘디온의 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 사용된다.

- 메트포르민 또는 치아졸리딘디온과 병용투여 시 1일 2회 50mg씩 아침, 저녁으로 복용한다.

- 설포닐우레아와 병용시 50mg/day, 1일 1회 아침에 복용한다.

(1일 최대용량 100mg)

‣ 주 부작용으로는

심혈관계: 고혈압(1.1-5.7%), 말초부종(3.8-5.9%)

내분비대사계: 저혈당증(3.8-8.1%)

신경계: 어지럼증(1.9-8.6%), 두통(1.9-12.9%)

호흡기계: 비인두염(3.5-13.2%), 상기도 감염(4.5-11%) 등이 있다.

7. Exenatide 주사제(GLP-1 Receptor Agonist)

1) 작용기전

‣ Exenatide는 incretin 유사 약물(glucagon-like peptide 1 또는 GLP-1)로 인슐린의 분비, B-cell 성장 및 복제를 증가시키고, 위배출을 느리게 하며, 음식물 섭취를 감소시킨다. 따라서 제2형 당뇨병에 사용되며, 단독 사용시 저혈당이 없다.

‣ Sulfonylurea, Thiazolidione, Metformin과 병용 시 당화혈색소를 약 0.5-1%정도 부가적으로 낮출 수 있다.

2) 용법 및 용량

내약성 향상을 위해 1회 5㎍ 1일 2회 적어도 1개월간 투여해야 하며, 최대 1회 10㎍ 1일 2회 아침 저녁 식사전 60분 이내 피하주사한다. 식후 투여해서는 안 된다. 펜 형으로 약 60회분(30일분)이 포함되어 있다.

3) 주 부작용으로는

내분비 & 대사계: 저혈당증(Sulfonylurea계와 병용시 14-36%)

위장관계: 오심(44%), 구토(13%), 설사(13%)

기타: Anti-exenatide antibody(6-38%), 신경과민 증상(9%)

중추신경계: 어지러움(9%), 두통(9%) 등이 있다.

4) 특징 및 주의사항

‣ 최고혈중농도도달시간은 2.1시간, 반감기는 2.4시간이며 대부분 소면으로 배설된다.

‣ 사용하지 않은 펜 주는 냉장 보관(2-8℃)하고, 냉동시키지 않는다.

‣ 펜을 개봉하여 처음 사용한 후에는 25℃ 이하에서 보관해야 한다. 30일 후에는 잔량이 남아 있더라도 폐기한다.

‣ 펜에 주사 바늘을 장착한 채로 보관해서는 안 된다. 펜에 균열이 가거나 공기방울이 생길 수 있다. 차광을 위해 펜에 캡을 씌워 보관한다.

□ 보험급여 인정기준

이 기준은 7월 1일부터 시행으로, 처음 당뇨병으로 진단받아 치료를 시작하는 경우 Metformin 단독요법을 해야 급여가능하다. 단 Metformin 투여 금기이거나 부작용으로 투여 불가한 경우 Sulfonylurea계 약물의 단독 투여가 가능하나 투여소견을 첨부하여야 한다.

단독요법(Metformin이나 Sulfonylureas)의 치료 실패로 2제 요법 대상환자나 당화혈색소(Hb A1c)가 7.5이상인 경우에는 인정가능 2제 요법의 1종이 사용가능하다.

이미 투약을 받고 있는 기존 환자의 경우 2제 3제 요법에서 제시한 검사수치에 따라 약을 변경할 필요는 없으나,  고시에서 제시된 도표의 인정가능 2제 요법에 따라 한다.

구 분	Metformin	Sulfonylurea	Meglitinide	α-glucosidase inhibitor	Thiazolidinedione	DPP-IV inhibitor
Metformin		인 정	인 정	인 정	인 정	인 정
Sulfonylurea	인 정			인 정	인 정	인 정
Meglitinide	인 정			1종 본인부담	1종 본인부담
α-glucosidase inhibitor	인 정	인 정	1종 본인부담
Thiazolidinedione	인 정	인 정	1종 본인부담			1종 본인부담
DPP-IV inhibitor	인 정	인 정			1종 본인부담

□ References

1. Handbook of Applied Therapeutics (7th edition)

2. 2011 복약지도 매뉴얼2(약사공론)

3. 처방조제와 복약지도(신일북스)

4. 노인질환 약물전문가교육 및 사례연구(서울대학교 약학교육연수원 고급       임상약학:프리셉터 연수과정)

5. 만성 및 노인성 질환 중 당뇨(한국병원약사회 임상약학후실무연수과정)

6. KIMS POC Online

7. 2008 국민건강통계(보건복지부)

8. 2009년 건강보험통계연보(건강보험심사평가원)

9. 한 눈에 보는 OECD보건지표 2009(보건복지부, OECD)