사용상의 주의사항

1. 경고

1) 심기능 장애(Cardiac dysfunction)

허셉틴 투여 시 울혈성 심부전[뉴욕심장학회(NYHA)등급 2-4등급] 또는 무증상 심기능 장애의 위험이 증가한다. 특히, 안트라싸이클린(독소루비신이나 에피루비신)을 포함한 화학요법 후, 허셉틴 단독 또는 파클리탁셀이나 도세탁셀과 병용투여 받은 환자에서 이러한 사례가 관찰되었다. 그 정도는 중등도-중증이었으며 사망과 관련이 있었다. 또한 심질환 위험성이 큰 환자(고혈압, 입증된 관상동맥질환, 울혈성 심부전, 이완기 장애, 55% 미만 LVEF, 고령자)에 투여 시 주의를 기울여야 한다. 허셉틴의 치료대상 환자, 특히 이전에 안트라싸이클린 및 사이클로포스파미드를 투여 받은 환자는 치료개시 전에 병력 및 신체검사와 ECG, 심초음파도, MUGA scan 또는 MRI등의 심기능을 평가해야 한다. 허셉틴 투여를 결정하기 전에 주의 깊게 위험-유익성에 대한 평가를 내려야 한다.

집단 약동학 모델 시뮬레이션에 따르면 허셉틴 투여 중단 후 7개월까지 트라스투주맙이 순환계에 존재할 수 있다. 허셉틴 투여 중단 후 안트라싸이클린을 투여 받은 환자에서 심기능 장애가 증가될 수 있다. 가능하다면 전문의는 허셉틴 투여 중단일로부터 7개월까지 안트라싸이클린이 포함된 치료요법을 피하도록 해야 하며 안트라싸이클린을 투여하는 경우 심장 기능을 주의 깊게 모니터해야 한다.

치료 전 검사 시 심혈관계 문제가 있는 환자의 경우 일반적인 심장 평가가 고려되어야 하며, 치료 중에는 심장 기능을 모니터해야 한다(예. 매 3개월마다). 모니터링을 통해 심기능 장애를 나타내는 환자를 발견할 수 있다. 무증후성 심기능 장애를 더 빈번한 모니터링을 통해 알아낼 수 있다(예. 매 6-8주마다). 좌심박출률 (LVEF)이 지속적으로 감소된 환자가 계속 무증후성일 경우 허셉틴의 임상적 이점이 없다면 전문의는 허셉틴의 투여 중지를 고려해야 한다. 조기 유방암 환자에서 LVEF가 55% 이하인 경우 치료시 주의를 기울여야 한다.

LVEF 퍼센트가 치료 전 수치에서 10 point 및 50% 미만으로 떨어졌을 때, 허셉틴 투여를 중단하고 약 3주 이내에 LVEF를 다시 평가해야한다. LVEF가 개선되지 않거나 감소할 경우 또는 임상적으로 유의한 울혈성심부전이 발생할 경우 치료상 유익성이 위험을 상회하지 않는 한 허셉틴의 투여 중단을 심각하게 고려해야 한다. 이러한 환자의 경우 심장 전문의에 진료를 의뢰해야 하며 계속 관리되어야 한다.

허셉틴 투여 중 증후성 심부전이 발생할 경우 표준 요법으로 치료되어야 한다. 심기능 장애를 경험한 환자에서 허셉틴 투여의 지속 또는 재투여에 대한 안전성은 전향적으로 연구되지 않았다. 그러나 임상시험에서 심부전 또는 무증후성 심기능 장애가 발생한 대부분의 환자는 표준 요법으로 개선되었다. 표준요법은 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 및 베타차단제를 포함하였다. 심장증상과 허셉틴 치료에 의한 임상적 유익성을 함께 나타낸 환자 중 대부분은 추가 심장 증상 없이 허셉틴 투여를 계속 실시하였다.

- 전이성 유방암

허셉틴과 안트라싸이클린은 전이성 유방암에서 동시에 투여하지 않는다. 기존에 안트라싸이클린을 투여 받았던 전이성 유방암환자의 경우에도 허셉틴과 안트라싸이클린을 병용 투여 했을 때 보다는 그 위험도가 낮으나 허셉틴의 투여로 인한 심기능장애의 위험이 있다.

- 조기 유방암

조기 유방암 환자의 경우 치료 전, 치료 중 매 3개월마다, 치료 종료 후 매 6개월마다 24개월까지 심장평가를 실시해야 한다. 안트라싸이클린을 함유한 화학요법제를 투여 받는 환자는 추가적인 모니터링이 요구되고, 지속적인 LVEF 감소가 있는 경우 허셉틴의 치료 종료로부터 5년 이상 해마다 모니터링 해야 한다.

조기 유방암 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 심근경색 병력이 있는 환자, 약물치료가 필요한 협심증환자, 울혈성 심부전(NYHA Ⅱ-Ⅳ)이 있거나 병력이 있는 환자, 55% 미만 LVEF, 기타 심근병증, 약물치료가 필요한 부정맥환자, 임상적으로 유의한 판막질환환자, 조절이 어려운 고혈압환자(단, 표준 약물 치료로 조절 가능할 경우 임상시험 참여 가능), 혈역학적 심낭삼출환자(Hemodynamic effective pericardial effusion)는 제외되었기 때문에 이 환자들에 대한 유익성/위험 비율에 대한 자료가 없다. 따라서 이러한 환자에 허셉틴 투여는 권장되지 않는다.

- 보조요법 치료

허셉틴과 안트라싸이클린 약물은 보조요법 치료에서 동시에 투여하지 않는다.

조기 유방암 환자에서 도세탁셀과 카보플라틴의 비-안트라싸이클린 요법과 허셉틴 정맥주사 병용투여 시에 비해 안트라싸이클린 포함 요법 후 허셉틴 정맥주사 병용투여 시 증후성 및 무증후성 심장 이상사례의 발생률 증가가 관찰되었으며 이러한 증가는 탁산계 약물에 이어 순차적으로 투여시보다 탁산계 약물과 병용투여 시 더욱 현저했다. 사용된 요법에 상관없이, 대부분의 증후성 심장 이상사례는 첫 18개월 이내에 발생하였다. 중앙 추적조사기간이 5.5년이었던 3개 주요 임상시험 중 하나(BCIRG006)에서 증후성 심장 이상사례나 LVEF 이상사례의 누적 발생율의 지속적인 증가가 나머지 두 대조군(안트라싸이클린+싸이클로포스파미드 투여 후 탁산 투여, 탁산+카보플라틴+허셉틴)에서 약 1%에 비해 안트라싸이클린 투여 후 탁산과 허셉틴을 병용한 군에서 최대 2.37%로 관찰되었다.

보조요법에 관한 임상시험에서 확인된 심장 이상사례의 위험 요인은 고령(>50세), 허셉틴 투여 전 낮은 LVEF(<55%) 또는 LVEF의 감소(10-15 point), 파클리탁셀 투여 시작 전/후 낮은 LVEF(<55%), 허셉틴 투여, 항고혈압 약물 이전 투여 또는 병용투여였다. 보조요법이 끝난 후 허셉틴을 투여하는 환자에서, 허셉틴 투여 전 축적된 안트라싸이클린 및 체질량지수(BMI)가 25kg/m2을 넘는 경우 심기능 장애의 위험이 있었다.

- 수술 전 보조요법/수술 후 보조요법

수술 전 보조요법/수술 후 보조요법 치료에 적합한 조기 유방암 환자에서, 허셉틴은 화학요법제 치료를 받지 않은 환자에 대해 저용량의 안트라싸이클린 요법과 동시 투여할 수 있다(최대 누적용량 : 독소루비신 180mg/m2, 에피루비신 : 360mg/m2).

수술 전 보조요법 치료에서 저용량의 안트라싸이클린과 허셉틴을 동시에 투여 받은 환자는 수술 후에 추가적인 세포독성 화학요법제를 투여하지 않는다. 기타 상황에서 추가적인 세포독성 화학요법제의 필요성은 개개 요인에 따라 결정한다.

현재 저용량의 안트라싸이클린과 허셉틴을 동시에 투여한 경험은 제한적이다. 임상시험에서, 허셉틴은 수술전 보조요법으로 안트라싸이클린(독소루비신의 누적 용량 180mg/m2 또는 에피루비신 300mg/m2) 3-4주기 투여를 포함한 수술전 보조 화학요법제와 병용투여 하였다. 증후성의 심장 기능 장애는 허셉틴 투여 군에서 낮았다(115명 중 2명, 1.7%).

65세 이상 그룹의 임상 경험이 제한적이기 때문에 수술전/수술후 보조요법 치료에서 65세 이상인 환자에게는 권장하지 않는다.

2) 주입관련반응, 알러지양 반응 및 과민반응: 이 약 투여 시 주입관련반응이 발생하는 것으로 알려져 있다. 주입관련반응은 과민반응과 임상적으로 구별하기 어려울 수 있다. 주입관련 반응의 발생 위험을 감소시키기 위해 전 처치를 할 수도 있다. 이 약 투여 시 중대한 주입관련반응(호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지연축, 빈맥, 산소 포화도 감소, 호흡곤란증후군 포함)이 보고되지 않았으나 이러한 주입관련반응이 허셉틴 정맥주사와 연관이 있으므로 주의하도록 한다. 처음 주사한 경우 주사 후 6시간, 이후로는 주사 후 2시간 동안 주입 관련 반응의 징후나 증상이 있는지 환자를 관찰해야 한다. 주입관련 반응이 나타나면 허셉틴의 주입을 중단시키거나 주입속도를 감소시키고 증상이 소실될 때까지 환자를 모니터링 해야 한다. 대부분의 환자에서 증상이 소실되었고 이후 허셉틴의 주입을 재개하였다. 환자에 주입관련반응이 나타나는지 관찰해야 하며, 메페리딘 또는 파라세타몰과 같은 진통/해열제나 디펜히드라민과 같은 항히스타민제로 이러한 증상을 치료할 수 있다. 중대한 이상사례는 산소, 베타작용제, 코르티코스테로이드와 같은 보조 치료를 통해 성공적으로 치료되었다. 드물게 이러한 반응은 치명적인 결과를 초래하는 임상 경과와 관련이 있었다. 진행성 종양의 합병증 및 동반질환으로 인해 안정 시 호흡곤란인 환자는 치명적인 주입관련 반응의 위험이 증가될 수 있으므로 이러한 환자들에게는 허셉틴을 투여하지 않는다. 초기 개선 후 임상적 악화 및 급격한 임상적 악화를 동반한 지연 반응이 보고되었다. 주입 후 수 시간에서 일주일 이내에 사망이 발생하기도 했다. 매우 드물게 허셉틴 주입 시작으로부터 6시간 이상 지난 후 주입반응 또는 폐 증상이 발생하기도 했다. 환자에게 이러한 지연성 반응의 가능성을 경고해야 하며 증상이 발생되었을 경우 전문의에게 연락하도록 해야 한다.

3) 폐이상사례 : 드물게 중증 폐이상사례가 허셉틴 정맥주사의 시판후조사에서 보고되었으므로 이 약 투여 시 주의한다. 이는 때때로 치명적일 수도 있다. 이러한 이상사례로 폐침윤을 포함한 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡곤란, 급성 폐부종 및 호흡부전 등이 보고되었다.

간질성 폐질환과 연관된 위험 요소로는 탁산계 약물, 젬시타빈, 비노렐빈, 방사선 요법과 같이 이러한 질환과 연관이 있는 것으로 알려진 여타의 항종양약물 요법을 이전에 투여 받았거나 동시에 투여하는 경우가 있다. 이는 주입관련 이상사례의 일부분이거나 지연형 이상사례와 함께 나타날 수 있다. 전이성 악성종양과 그에 따른 합병증의 발병으로 인해 안정 시 호흡곤란을 나타내는 환자는 폐질환의 위험성이 증가할 수 있다. 따라서 이러한 환자에 허셉틴을 투여하지 않는다. 폐렴환자, 특히 탁산계 약물을 병용 투여하는 경우 주의해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 트라스투주맙, 설치류 유래 단백, 히알루로니다제 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 병력이 있는 환자

2) 진행성 악성종양에 의한 중증 안정시 호흡곤란 또는 산소보충이 필요한 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 안트라싸이클린계 약물을 투여 중인 환자 또는 이전에 치료경험이 있는 환자 (심부전 등의 심장장애가 나타나기 쉽다)

2) 흉부로 방사능을 조사 중인 환자(심부전 등의 심장장애가 나타나기 쉽다)

3) 심부전증상이 있는 환자(증상이 악화될 우려가 있다)

4) 관상동맥질환(심근경색, 협심증 등)환자 또는 그 병력이 있는 환자(증상이 악화될 우려가 있다. 또는 심부전 등의 심장장애가 나타나기 쉽다)

5) 고혈압환자 또는 그 병력이 있는 환자(심부전 등의 심장장애가 나타나기 쉽다)

6) 안정시 호흡곤란(폐전이, 순환계질환 등에 의한)이 있는 환자 또는 그 병력이 있는 환자 (점적주입관련 반응이 중증화 되기 쉽다)

4. 약물이상반응

1) 최근까지 허셉틴의 사용과 관련하여 보고된 가장 중대하고/또는 흔한 이상사례로는 심기능 장애, 주입관련 반응, 혈액독성(특히, 호중구감소증), 감염 및 폐이상사례가 있다.

조기 유방암에 대한 주요 임상시험으로부터 나온 이 약의 안전성 프로파일은 정맥주사와 전체적으로 유사하였다(정맥주사와 피하주사 제형을 각각 298명 및 297명 환자에서 평가).

중증 이상사례(NCI CTCAE 3등급 이상) 발생빈도는 두 제형에서 동등하였다 (정맥주사와 피하주사 각각 52.3%, 53.5%).

일부 이상사례는 피하주사 제형에서 더 빈번하게 보고되었다.

♦ 중대한 이상사례(대부분 환자 입원 또는 입원기간 연장으로 인해 확인) : 정맥주사 제형 14.1%, 피하주사 제형 21.5%. 제형 간 중대한 이상사례 차이는 주로 호중구 감소증을 동반하거나 동반하지 않는 감염(4.4% vs. 8.1%) 및 심장 이상(0.7% vs. 1.7%)에 의한 것이었다.

♦ 수술 후 상처 감염(중증 및/ 또는 중대한) : 정맥주사 1.7%, 피하주사 3.0%.

♦ 주입관련 반응 : 정맥주사 37.2%, 피하주사 47.8%.

♦ 고혈압 : 정맥주사 4.7%, 피하주사 9.8%.

정맥 주사 제형에 관한 이상사례 표

이상사례들은 다음의 빈도를 근거로 분류되었다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100~<1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000~<1/100), 드물게(≥1/10,000~<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(현재의 데이터로는 추정할 수 없음). 각 빈도 그룹 내에서는 그 정도가 감소하는 순으로 이상사례를 제시하였다.

다음 표에 제시된 이상사례는 주요(pivotal)임상시험 및 시판 후 환경에서 허셉틴정맥주사와 화학요법의 병용 또는 허셉틴정맥주사 단독요법 시 보고된 이상사례들이다. 포함된 이상사례는 주요 임상시험에서 나타난 가장 높은 비율을 근거로 하고 있다.

표. 주요 임상시험(N=8386) 및 시판후 조사에서 허셉틴정맥주사 단독요법 또는 화학요법과의 병용요법에서

신체기관	이상사례	빈도
감염	감염	매우 흔함
	비인두염	매우 흔함
	호중구감소성 패혈증	흔함
	방광염	흔함
	인플루엔자	흔함
	부비동염	흔함
	피부 감염	흔함
	비염	흔함
	상기도감염	흔함
	요로감염	흔함
	인두염	흔함
양성, 악성 및 상세불명 종양 (낭 및 용종 포함)	악성 종양 진행	알려지지 않음
	종양 진행	알려지지 않음
혈액 및 림프계	열성 호중구감소증	매우 흔함
	빈혈	매우 흔함
	호중구감소증	매우 흔함
	백혈구수 감소/백혈구감소증	매우 흔함
	혈소판감소증	매우 흔함
	저프로트롬빈혈증	알려지지 않음
	면역성혈소판감소증	알려지지 않음
면역계	과민증	흔함
	+아나필락시스성 반응	드물게
	+아나필락시스성 쇼크	드물게
대사 및 영양	체중감소	매우 흔함
	식욕부진	매우 흔함
	과칼륨혈증	알려지지 않음
	종양용해증후군	알려지지 않음
정신계	불면	매우 흔함
	불안	흔함
	우울	흔함
신경계	1진전	매우 흔함
	어지러움	매우 흔함
	두통	매우 흔함
	지각이상	매우 흔함
	미각이상	매우 흔함
	말초 신경병증	흔함
	근육긴장항진	흔함
	졸음	흔함
눈의 이상	결막염	매우 흔함
	눈물증가	매우 흔함
	안건조	흔함
	유두부종	알려지지 않음
	망막출혈	알려지지 않음
귀 및 미로 장애	난청	흔하지 않음
심장	1혈압감소	매우 흔함
	1혈압상승	매우 흔함
	1불규칙한 심장박동	매우 흔함
	1심계항진	매우 흔함
	1심장조동	매우 흔함
	박출계수 감소*	매우 흔함
	+심부전(울혈성)	흔함
	+1상심실성빈맥	흔함
	심근병증	흔함
	심낭삼출	흔하지 않음
	심인성 쇼크	알려지지 않음
	분마음(Gallop rhythm)이 나타남	알려지지 않음
혈관계	안면홍조	매우 흔함
	+1저혈압	흔함
	혈관확장	흔함
호흡기, 흉곽 및 종격동	+1천명	매우 흔함
	+호흡곤란	매우 흔함
	기침	매우 흔함
	코피	매우 흔함
	콧물	매우 흔함
	+폐렴	흔함
	천식	흔함
	폐이상	흔함
	+흉막 삼출	흔함
	간질성 폐렴	드물게
	+폐섬유증	알려지지 않음
	+호흡부전	알려지지 않음
	+호흡기능상실	알려지지 않음
	+폐침윤	알려지지 않음
	+급성 폐부종	알려지지 않음
	+급성 호흡곤란 증후군	알려지지 않음
	+기관지연축	알려지지 않음
	+저산소증	알려지지 않음
	+산소포화도 감소	알려지지 않음
	후두부종	알려지지 않음
	기좌호흡	알려지지 않음
	폐부종	알려지지 않음
	간질성 폐질환	알려지지 않음
위장관계	설사	매우 흔함
	구토	매우 흔함
	오심	매우 흔함
	1입술 부종	매우 흔함
	복통	매우 흔함
	소화불량	매우 흔함
	변비	매우 흔함
	구내염	매우 흔함
	치질	흔함
	입건조	흔함
간담도	간세포손상	흔함
	간염	흔함
	간압통	흔함
	황달	드물게
피부 및 피하조직	홍반	매우 흔함
	발진	매우 흔함
	1안면부종	매우 흔함
	탈모증	매우 흔함
	손발톱 이상	매우 흔함
	수족증후군	매우 흔함
	여드름	흔함
	피부건조	흔함
	반상출혈	흔함
	다한증	흔함
	반구진성 발진	흔함
	소양증	흔함
	손톱 부서짐	흔함
	피부염	흔함
	두드러기	흔하지 않음
	혈관부종	알려지지 않음
근골격계 및 연결조직	관절통	매우 흔함
	1근긴장	매우 흔함
	근육통	매우 흔함
	관절염	흔함
	요통	흔함
	뼈통증	흔함
	근육경련	흔함
	경부통	흔함
	사지통증	흔함
비뇨기계	신장애	흔함
	막성 사구체신염	알려지지 않음
	사구체신병증	알려지지 않음
	신부전	알려지지 않음
임신, 산욕기 및 주산기 이상	양수과소증	알려지지 않음
	신장형성저하증	알려지지 않음
	폐형성저하증	알려지지 않음
생식기 및 유방	유방염증/유방염	흔함
전신 및 투여부위	무력증	매우 흔함
	흉통	매우 흔함
	오한	매우 흔함
	피로	매우 흔함
	인플루엔자 유사 증상	매우 흔함
	점적주입관련 반응	매우 흔함
	통증	매우 흔함
	발열	매우 흔함
	점막염증	매우 흔함
	말초부종	매우 흔함
	권태감	흔함
	부종	흔함
상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증	타박상	흔함

보고된 이상사례

+표시는 치명적 결과와 연관되어 보고된 이상사례들이다.

1표시는 대개 주입관련 반응과 연관되어 보고된 이상사례들이다. 이들에 대한 구체적인 %는     유용하지 않다.

*안트라싸이클린과 탁산계약물의 투여 후 병용 요법에서 관찰된 이상사례

2) 허셉틴과의 인과관계가 밝혀지지는 않았지만 지금까지 보고된 기타 이상사례는 다음과 같다.

- 감염 : 뇌막염, 기관지염

- 혈액 및 림프계 : 백혈병

- 신경계 : 뇌혈관 장애, 졸음증, 혼수

- 귀 및 미로 장애 : 현기증

- 호흡기, 흉곽 및 종격동 : 딸꾹질, 운동성호흡곤란

- 위장관계 : 위염, 췌장염

- 근골격계 및 연결조직 : 근골격계 통증

- 신장 및 비뇨기계 : 배뇨 곤란

- 생식기 및 유방 : 유방통증

- 전신 및 투여부위 : 가슴 불편

3) 기타 선택된 이상사례에 대한 설명은 다음과 같다.

심기능 장애

뉴욕심장학회(NYHA) 2-4등급 심장독성(심부전)은 허셉틴 투여와 연관된 흔한 이상사례이며, 이는 치명적일 수 있다.

허셉틴 투여 시 호흡곤란, 기좌호흡, 기침증가, 폐부종, S3 gallop, 심실박출계수 감소와 같은 심기능 장애의 징후 및 증상이 나타났다.

조기유방암에 관한 3개 주요 임상시험에서 보조요법으로 화학요법과 병용하여 허셉틴을 정맥 투여하였을 때, 3/4등급 심기능장애(증후성 울혈심부전)는 화학요법 단독투여군(허셉틴을 투여하지 않은 군)과 탁산 투여 후 허셉틴을 투여한 군에서 유사하였고(0.3-0.4%), 탁산과 허셉틴을 동시에 투여한 환자에서 발생율이 가장 높았다(2.0%). 수술 전 보조요법으로 허셉틴과 저용량 안트라싸이클린 요법을 동시 투여한 경험은 제한적이다.

보조 화학요법 완료 후 허셉틴정맥주사를 투여했을 때 12개월의 중앙 추적조사기간 후 1년 투여군 중 0.6%에서 NYHA class III-IV의 심부전이 관찰되었다. 3.6년의 중앙 추적조사기간 후에도 1년 투여군 중 중증 울혈성심부전 및 좌심실기능부전 발생률은 각각 0.8% 및 9.8%로 낮았다. 임상시험 BO16348에서 8년의 중앙 추적조사기간 후 허셉틴 정맥주사 1년 투여군 중 중증 울혈성 심부전(NYHA III 및 IV) 발생률은 0.8% 였고, 경증의 증후성 및 무증후성 좌심실기능부전 발생률은 4.6%이었다.

중증 울혈성 심부전을 나타낸 허셉틴정맥주사 투여 환자의 71.4%, 경증의 증후성 및 무증후성 좌심실기능부전을 나타낸 환자의 79.5%는 가역성(발생 후 연속 2번 이상 LVEF 값이 50% 이상인 것으로 정의)을 나타냈다.

심기능 장애 관련 이상사례 중 약 17%는 허셉틴정맥주사 투여가 끝난 후 발생하였다.

전이성 유방암에 관한 주요 임상시험에서 파클리탁셀과 허셉틴정맥주사 병용 시 심기능 장애 발생률은 9-12%였고, 파클리탁셀 단독투여시 1-4%였다. 허셉틴정맥주사 단독요법 시 발생률은 6-9%였다. 심기능 장애 발생률은 안트라싸이클린/사이클로포스파미드와 허셉틴을 동시에 투여한 환자에서 가장 높았고(27%), 이는 안트라싸이클린/사이클로포스파미드 단독 투여군에 비해 유의하게 높았다(7-10%). 심기능을 전향적으로 관찰한 후속 임상시험에서 증후성 울혈성심부전의 발생율은 허셉틴과 도세탁셀을 투여한 환자에서 2.2%였고 도세탁셀 단독투여군에서 0%였다. 위 임상시험들에서 심기능 장애가 발생한 대부분의 환자(79%)는 울혈성심부전 표준치료를 받은 후 개선되었다.

조기 유방암에 관한 주요 임상시험 MO16432에서 3주기의 독소루비신(누적 용량 180mg/m2)이 포함된 수술 전 보조화학요법과 허셉틴정맥주사를 병용투여하였다. 허셉틴정맥주사 투여군에서 증후성 심기능장애 발생률은 1.7%였다.

조기 유방암에 관한 주요 임상시험 BO22227에서 4주기의 에피루비신(누적 용량 300mg/m2)을 포함한 수술 전 보조화학요법과 허셉틴을 병용투여하였다. 중앙 추적조사기간 70개월 초과 시점에서 심부전/울혈성 심부전 발생률은 허셉틴정맥주사 투여군 중 0.3%, 허셉틴피하주사 투여군 중 0.7%이었다. 이 약 투여군에 사용된 고정용량은 체중이 덜 나가는 환자(59kg 미만, 체중이 가장 낮은 사분위)에서 심장 이상사례나 유의한 LVEF 감소의 위험이 증가하는 것과는 관련이 없었다.

주입관련, 알러지양 반응 및 과민반응

허셉틴 임상 시험에서 관찰된 주입관련반응 및 과민반응에는 오한 그리고/또는 발열, 호흡곤란, 저혈압, 천명, 기관지연축, 빈맥, 산소포화도 감소, 호흡곤란증후군, 발진, 구역, 구토, 두통 등이 있었다.

주입관련반응은 과민반응과 임상적으로 구별하기 어려울 수 있다.

모든 등급의 주입관련반응 발생률은 적응증, 허셉틴 단독투여/병용투여, 정보 수집 방법에 따라 연구마다 달랐다.

아나필락시스양 반응이 일부에서 관찰되었다.

혈액 독성

열성 호중구감소증이 매우 흔하게 발생 하였다. 흔하게 발생한 이상사례는 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증과 호중구감소증이었다. 저트롬빈혈증의 발생 빈도는 알려지지 않았다. 안트라싸이클린 요법 후 허셉틴과 도세탁셀 병용투여 시 호중구감소증의 위험이 약간 증가할 수 있다.

폐 이상사례

허셉틴 투여와 관련 있는 중증의 폐이상사례가 발생할 수 있으며 이는 치명적인 결과와 연관될 수 있다. 폐침윤, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 간질성 폐렴, 흉막 삼출, 호흡 곤란, 급성 폐부종과 호흡 부전을 포함하였으며, 이에 국한되지는 않는다.

4) 피하주사 제형의 선택된 이상사례에 대한 설명은 다음과 같다.

주입관련 이상사례

조기 유방암의 수술 전/수술 후 보조요법 환경(BO22227)에서 모든 등급의 주입관련 이상사례 발생률은 허셉틴정맥주사 투여군 37.2%, 이 약 투여군 47.8%였다. 중증의 주입관련 이상사례(3등급)는 투여기간 동안 허셉틴정맥주사 및 이 약 투여 군에서 각각 2.0%, 1.7%에서 발생하였다. 등급 4 또는 5의 주입관련 이상사례는 발생하지 않았다. 모든 중증 주입관련 이상사례는 화학요법과 이 약 동시투여 시 발생하였다. 가장 흔한 중증 반응은 약물 과민반응이었다.

전신 이상사례에는 과민반응, 저혈압, 빈맥, 기침, 호흡곤란등이 있었다. 국소 이상사례에는 주사부위의 홍반, 가려움, 부종, 발진 등이 있었다.

감염

중증 감염 발생률(NCI CTCAE 3등급 이상)은 허셉틴정맥주사 및 이 약 투여군에서 각각 5.0%, 7.1%였다.

중대한 감염 발생률(대부분 환자 입원 또는 입원기간 연장으로 인해 확인됨)은 허셉틴 정맥주사 투여군에서 4.4%였고 이 약 투여군에서 8.1%였다. 제형 간 차이는 주로 보조요법 기간(단독요법) 중에 관찰되었고 주로 수술 후 상처 감염에 의한 것이었으나, 호흡기 감염, 급성 신우신염 및 패혈증과 같은 기타 다양한 감염에 의한 것이기도 했다. 이러한 감염들은 허셉틴 정맥주사의 경우 평균 13일, 이 약의 경우 평균 17일 이내에 회복되었다.

고혈압

주요 임상시험 BO22227에서 모든 등급의 고혈압을 보고한 환자가 이 약에서 2배 이상 더 많았고(정맥주사 4.7%, 피하주사 9.8%), 중증(NCI CTCAE 3등급 이상)인 환자 비율이 이 약에서 더 많았다(정맥주사 1% 미만, 피하주사 2.0%). 중증 고혈압을 보고한 환자 중 한 환자를 제외하고는 모두 임상시험에 참여하기 전 고혈압 병력이 있었다. 일부 중증 사례는 주사한 당일에 발생하였다.

면역원성

투여 전 트라스투주맙에 대한 항체(ADA) 유무와 관계없이, 조기유방암의 수술 전/후 보조요법으로 이 약을 투여한 환자 중 14.9%(44/295), 허셉틴 정맥주사를 투여한 환자 중 8.1%(24/296)에서 트라스투주맙에 대한 항체(ADA)가 발견되었다. 허셉틴정맥주사를 투여한 24명 중 2명, 이 약을 투여한 44명 중 4명의 기저시점 이후 샘플에서 항-트라스투주맙 중화항체가 검출되었다. 이 약을 투여한 환자의 15.3%에서 투여증진제 히알루로니다제(rHuPH20)에 대한 항체가 발생하였다.

이러한 항체들의 임상적 영향은 알려져 있지 않다. 하지만 이 항체가 허셉틴 투여 시의 약동학, 유효성(병리적 완전 반응률(pathological Complete Response, pCR) 기준) 및 안전성에 악영향을 끼치는 것으로는 보이지 않는다.

허셉틴정맥주사와 이 약의 교체 투여

임상시험 MO22982는 허셉틴정맥주사와 이 약에 대한 환자 선호도 평가를 1차 목적으로 하여 HER2 양성 조기유방암 환자에서 허셉틴 정맥주사와 이 약의 교체투여를 조사하였다. 이 임상시험은 두 코호트(한 코호트는 허셉틴피하주사 바이알, 나머지 코호트는 허셉틴 피하주사 SID(일회용 주입기) 사용)를 연구하였으며 2군, 교차설계에 따라 두 가지 허셉틴 3주 요법 투여 순서(정맥(1-4사이클)→피하(5-8사이클) 또는 피하(1-4사이클)→정맥(5-8사이클)) 중 하나로 환자를 무작위 배정하였다. 허셉틴 정맥주사를 이전에 투여한 적이 없는 환자도 있었고(20.3%) HER2 양성 조기유방암에 대한 수술 후 보조요법을 받고 있어 허셉틴정맥주사에 이미 노출된 환자도 있었다(79.7%). 전체적으로 허셉틴정맥주사에서 이 약으로의 교체 및 그 반대로의 교체는 내약성이 좋았다. 교체 전(1-4사이클) 중대한 이상사례, 3등급 이상사례, 이상사례로 인한 투여 중단 발생율은 낮았고(<5%) 교체 후(5-8 사이클)에도 유사하였다. 4 또는 5등급 이상사례는 보고되지 않았다.

조기유방암 환자에서 이 약의 안전성 및 내약성

임상시험 MO28048에서 조기유방암에 대한 수술 후 보조요법으로 이 약 고정용량을 체중이 덜 나가는 환자에 투여하여도 상대적으로 체중이 더 나가는 환자와 비교해 안전성 위험, 이상사례 및 중대한 이상사례가 증가하는 것과는 연관이 없었다.

5) 국내 시판 후 조사결과

		중대한 이상사례 5.85%(39/667명, 51건)	중대한 약물이상반응 2.25%(15/667명, 18건)
흔하지 않게(0.1~1%미만)	위장관 장애	설사, 구토	구토
	신경계 장애	두통, 어지러움, 말초신경병증*, 시신경 척수염 스펙트럼 장애*
	감염 및 기생충 감염	대상 포진, 외이도염*, 경부 농양*, 인플루엔자, 대장 감염*, 편도 주위 농양*, 폐렴, 상처 감염	인플루엔자, 폐렴
	임상 검사	알라닌 아미노 전이효소 증가*, 아스파르트산 아미노 전이효소 증가*, 중성구 수 감소	중성구 수 감소
	피부 및 피하조직 장애	두드러기	두드러기
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	기침, 흉막 삼출, 폐부종	폐부종
	생식계 및 유방 장애	자궁 내막 증식*
	전신 장애 및 투여 부위 상태	발열, 전신 부종, 사망*	발열, 전신 부종, 사망*
	손상, 중독 및 시술 합병증	척추 압박 골절*, 손 골절*
	혈액 및 림프계 장애	발열성 중성구 감소증, 중성구 감소증, 혈소판 감소증	발열성 중성구 감소증
	양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	위 선종, 신경 아교종, 휘틀 세포 암종
	심장 장애	심부전, 심독성	심부전, 심독성
	간담도 장애	담관 결석*, 고빌리루빈 혈증*

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 667명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 75.26%(502/667명, 1677건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

* 예상하지 못한 중대한 이상사례 또는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응

또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

		인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 37.93%(253/667명, 405건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 7.80%(52/667명, 67건)
흔하게 (1~10% 미만)	임상 검사	알라닌 아미노 전이효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이효소 증가, 비타민 D 감소	알라닌 아미노 전이효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이효소 증가
	피부 및 피하 조직 장애	피부 병변
	근골격 및 결합 조직 장애	골 감소증, 골다공증
	생식계 및 유방 장애	질 분비물
	대사 및 영양 장애	이상 지질 혈증
	혈관 장애	림프 부종
흔하지 않게(0.1~1%미만)	위장관 장애	치주 질환, 복부 불편감, 소화 불량, 위 식도 역류 질환, 입 궤양 형성, 복부 팽창, 설염, 항문 미란, 항문 열창, 항문 출혈, 연하 곤란, 트림, 식중독, 위 장애, 위 궤양, 잇몸 통증, 치은 종창, 설통, 치핵, 과민성 장 증후군, 입술 통증, 흑색변, 식도 통증, 식도염, 직장 통증, 매복 치아, 치통	소화 불량, 설염, 항문 출혈, 트림, 설통, 치핵
	신경계 장애	신경통, 말초 신경 병증, 수근관 증후군, 안면 경련, 시신경 척수염 스펙트럼 장애
	감염 및 기생충 감염	치주염, 자궁 경부염, 맥립종, 구강 헤르페스, 족 백선, 항문 농양, 외이도염, 사지 농양, 경부 농양, 충수염, 세균성 질증, 칸디다 감염, 치은염, 단순 포진, 대장 감염, 후두염, 림프관염, 중이염, 편도 주위 농양, 폐결핵, 봉합부 농양, 매독, 질 감염, 외음질 칸디다증	치주염, 맥립종, 구강 헤르페스, 족 백선, 치은염
	임상 검사	C-반응 단백질 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 혈액 콜레스테롤 증가, 혈액 젖산 탈수소 효소 증가, 프로트롬빈 시간 연장, 백혈구 수 증가	C-반응 단백질 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 백혈구 수 증가
	피부 및 피하 조직 장애	피부 변색, 피부 통증, 피부 탈락, 습진, 손 피부염, 수포, 욕창 궤양, 진피 낭종, 피부염, 반흔 가려움, 반점, 장미증, 피부 불편감, 피부 미란, 피부 과다 색소 침착	피부 병변, 피부 통증, 피부 탈락, 손 피부염, 피부염, 반흔 가려움, 반점
	근골격 및 결합 조직 장애	회전 근개 증후군, 방아쇠 수지, 사지 불편감, 근육 단일 수축, 근골격 불편감, 근골격 경직, 골관절염, 턱 골 괴사, 류마티스 관절염, 척추관 협착, 활액막염, 측두 하악 관절 증후군, 건염	골 감소증, 골다공증, 회전 근개 증후군, 방아쇠 수지, 골관절염, 측두 하악 관절 증후군
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	습성 기침, 발성 장애, 역류 후두염, 천식, 코 막힘, 구인두 불편감, 폐 고혈압, 폐 종괴, 가래 증가	폐 고혈압
	생식계 및 유방 장애	유방 부종, 질 출혈, 유방의 종창, 유방 괴사, 자궁 내막 증식, 유방 분비물, 자궁 내막 위축, 자궁 내막 비대, 폐경기 증상, 난소 낭종, 질 낭종, 질 냄새, 질 부종, 외음질 통증
	전신 장애 및 투여 부위 상태	무력증, 카테터 부위 분비물, 카테터 부위 통증, 사망, 열감, 염증, 주입 부위 혈관 외 유출, 결절	사망, 주입 부위 혈관 외 유출
	손상, 중독 및 시술 합병증	시술 관련 통증, 척추 압박 골절, 인대 염좌, 근육 염좌, 방사선 피부 손상, 상처 합병증, 상처 분비, 발목 골절, 쇄골 골절, 상과염, 손 골절, 슬개골 골절, 장액종, 피부 찰과상	시술 관련 통증, 인대 염좌
	대사 및 영양 장애	당뇨병, 비타민D 결핍, 고지혈증, 고혈당증, 칼슘 결핍, 고콜레스테롤 혈증, 고중성지방 혈증, 고요산 혈증, 저나트륨 혈증	이상 지질 혈증, 고요산 혈증, 저나트륨 혈증
	혈관 장애	표재 정맥염, 정맥염, 혈전 정맥염, 혈관염	림프 부종
	눈 장애	시야 흐림, 안검염, 맥락막 혈관 신생, 결막 출혈, 각막 미란, 눈 장애, 망막 장애, 시력 저하, 시각 장애	망막 장애
	내분비 장애	갑상선 저하증, 갑상선 종괴, 갑상선염
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	자궁 평활근종, 양성 갑상선 신생물, 자궁 내막 신생물
	신장 및 요로 장애	혈뇨, 빈뇨, 소변 이상, 복압성 요실금, 요관 결석증	혈뇨, 소변 이상
	심장 장애	심장 비대, 심실 기외수축	심장 비대
	정신 장애	적응 장애, 양극성 장애, 섬망, 지남력 장애	적응 장애
	귀 및 미로 장애	귀 장애, 이명
	간담도 장애	담관 결석, 담석증, 고빌리루빈 혈증, 증식 담낭 병증, 비알코올성 지방간 질환
	선천성, 가족성 및 유전성 장애	IIa형 고지혈증

5. 일반적 주의

1) 이 약은 운전이나 기계조작 능력에 영향을 미칠 수 있다. 이 약으로 치료하는 동안 어지러움과 졸음이 발생할 수 있다 (4. 약물이상반응 항 참고). 주입관련 증상(1. 경고 항 참조)을 경험한 환자들은 증상이 감소될 때까지 운전이나 기계조작을 하지 않도록 해야 한다.

2) HER2 발현여부 검사는 시험절차가 검증될 수 있는 실험실에서 숙련된 병리전문의에 의해 정확하게 실시되어야 한다.

3) 다른 생물의약품으로 대체조제 시 처방의의 동의가 필요하다.

4) 생물의약품의 추적 가능성을 향상시키기 위하여 투여된 제품의 제품명 및 배치 번호를 환자 파일에 명확히 기재해야 한다.

5) 보조요법으로 이전에 허셉틴을 투여했던 환자에 대한 재투여 임상 시험 자료는 현재 유용하지 않다.

6. 상호작용

1) 인체에서 이 약을 가지고 실시한 정규 임상시험 약물상호작용 시험자료는 없다. 임상시험에서 투여한 병용투여약물과의 유의한 상호작용은 나타나지 않았다.

2) 기타 항암제의 약동학에 대한 허셉틴의 영향

HER2 양성 전이성 유방암 여성 환자에 대한 연구 BO15935 및 M77004의 약동학 자료는 파클리탁셀과 독소루비신 노출(그리고 그 주요 대사체 6-α 히드록실파클리탁셀, POH, 독소루비시놀, DOL)이 허셉틴(부하용량 8mg/kg 투여 후 매 3주 6mg/kg 정맥투여, 또는 부하용량 4mg/kg 투여 후 매주 2mg/kg 정맥 투여) 존재 하에서 변하지 않음을 시사한다.

하지만 허셉틴은 독소루비신 대사체 중 하나인 7-데옥시-13-디하이드로-독소루비시논(D7D)의 전체 노출을 증가시킬 수 있다. D7D의 생물학적 활성 및 노출 증가에 따른 임상적 영향은 불분명하다.

JP16003은 HER2 양성 전이성 유방암인 일본 여성에 허셉틴(4mg/kg 부하용량 투여 후 매주 2mg/kg 정맥 투여) 및 도세탁셀(60mg/m2 정맥투여)을 투여한 단일군 연구(single-arm study)이다. 이 연구 결과, 허셉틴 병용 투여는 도세탁셀의 단회 투여 약동학에 영향을 주지 않았다. 연구 JP19959는 BO18255(ToGA)의 하위연구로, 허셉틴 병용 여부에 따른 카페시타빈 및 시스플라틴의 약동학을 연구하기 위해 진행성 위암 일본 여성 및 남성을 대상으로 수행되었다. 그 결과 카페시타빈의 생물학적 활성 대사체(예. 5-FU)에 대한 노출은 시스플라틴이나 시스플라틴과 허셉틴 병용 투여에 영향을 받지 않았다. 그러나 카페시타빈 자체는 허셉틴과 병용 시 혈중 농도가 높아지고 반감기가 길어졌다. 또한 시스플라틴의 약동학은 카페시타빈이나 카페시타빈과 허셉틴 병용 투여에 영향을 받지 않았다.

3) 허셉틴의 약동학에 대한 기타 항암제의 영향

허셉틴 단독요법(4mg/kg 부하용량/매주 2mg/kg 정맥 투여) 후 시뮬레이션된 혈중 트라스투주맙 농도와 HER-2 양성 전이성 유방암 일본 여성에서 관찰된 혈중 농도(연구 JP16003)를 비교하였을 때 도세탁셀 병용 투여가 허셉틴의 약동학에 영향을 준다는 어떠한 증거도 발견되지 않았다.

HER2 양성 전이성 유방암 여성을 대상으로 한 두 2상 연구(BO15935 및 M77004)와 허셉틴과 파클리탁셀을 병용 투여한 한 3상 연구(H0648g), 허셉틴을 단독 투여한 두 2상 연구(WO16229 및 MO16982)의 약동학 연구 결과를 비교하였다. 연구 내부와 연구 간에 걸쳐 개개 및 평균 트라스투주맙 최저 혈중 농도가 달랐으나, 파클리탁셀 병용 투여가 허셉틴의 약동학에 끼친 영향은 분명하지 않다.

아나스트로졸 병용 투여는 허셉틴의 약동학에 영향을 주지 않는다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 생식독성시험은 허셉틴정맥주사의 사람 유지용량인 주 2㎎/㎏에 25배 용량을 암컷 cynomolgus 원숭이에 투여하여 실시하였으며 수태능력의 손상 또는 태자에 대한 악영향은 나타나지 않았다. 태자발달 초기(임신 20-50일째) 및 말기(임신 120-150일째) 중 트라스투주맙의 태반이행이 나타났다. 임신 여성에 투여 시 허셉틴이 태아독성을 유발하거나 수태능력에 영향을 미치는지는 알려진 바 없다. 동물생식시험에서 사람의 반응을 항상 예측할 수는 없지만, 허셉틴 투여의 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회할 때만 허셉틴을 투여해야 한다.

시판 후 조사에서 허셉틴을 투여 받은 임부에서 태아의 치명적인 폐형성저하증을 초래하는 양수과소증과 관련 있는 태아의 신장 발달과/혹은 기능 장애가 보고되었다. 임신할 가능성이 있는 여성은 허셉틴 치료기간 중 및 치료 종료 후 7개월 동안 효과적인 피임이 요구된다. 임신한 여성, 허셉틴 투여 중에 임신하거나 마지막 허셉틴 투여 후 7개월 이내에 임신한 환자에게는 태아에 대한 유해한 영향의 가능성을 알려야 한다. 만약 임부가 허셉틴으로 치료 받았을 시에는 다학제적 팀에 의한 주의 깊은 모니터링이 필요하다.

2) Cynomolgus 원숭이를 대상으로 허셉틴정맥주사의 사람유지용량인 주 2㎎/㎏의 25배 용량을 임신 100일차부터 150일차까지 투여하여 실시한 시험에서 트라스투주맙은 출산 후 모유 중으로 이행되는 것으로 입증되었다. 자궁 내에서의 트라스투주맙 노출과 신생원숭이의 혈청 중 트라스투주맙의 존재가 출생에서 1개월 령에 이르기까지 이들의 성장 및 발생에 어떠한 부정적 영향을 미치지는 않았다. 트라스투주맙이 사람의 모유에 분비되는지는 알려져 있지 않다. 사람 IgG는 사람 모유 중으로 이행되며, 신생아에 대한 위해 가능성은 알려져 있지 않기 때문에 허셉틴 치료기간 중 및 치료종료 후 7개월 동안은 수유를 피해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

18세 이하의 소아환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

9. 고령자 및 신장애 환자에 대한 투여

임상자료에서 허셉틴의 분포는 연령 또는 혈청 크레아티닌에 따라 변하지 않는 것으로 나타났다. 임상시험에서 만 65세 이상 환자에게 허셉틴을 감량투여하지 않았다. 고령자 및 신, 간장애 환자만을 대상으로 한 약물동태 연구는 실시되지 않았으나, 이 환자군에 대한 약물동태 분석에 따르면 연령 및 신장애는 허셉틴의 분포에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

10. 과량투여시의 처치

이 약을 최대 960mg까지 단회 투여하였을 때 이상사례가 보고되지 않았다.

11. 취급 및 적용상의 주의

1) 주사제는 투여 전 이물질 유무 및 변색여부를 육안으로 검사해야 한다.

2) 이 약은 일회용 제품이다. 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않으므로, 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우, 관리되고 검증된 무균 환경에서 조제해야 한다. 주사기로 주사액을 옮긴 후 주사액의 건조 및 품질저하를 막기 위해 이동용 주사침을 주사기 잠금 캡으로 교체하는 것이 권장된다. 주사기에 피하주사침을 부착한 후 주사하기 직전에 5mL로 용량을 조절해야 한다.

3) 미사용 제품이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

4) 2℃-8℃에서 냉장보관 해야 하며 얼려서는 안된다.

5) 차광을 위해 원포장에 바이알을 넣어 보관한다.

6) 일단 냉장고에서 꺼냈다면 6시간 안에 투여해야 하고, 30℃이상에 방치해서는 안된다.

7) 이 약을 바이알에서 주사기로 옮긴 후에는 2℃-8℃에서 48시간, 이후 차광하지 않은 상태로 실온(최대 30℃)에서 6시간 동안 물리화학적으로 안정하다.

8) 이 약과 폴리프로필렌 또는 폴리카보네이트 재질의 시린지, 스테인리스 스틸 재질의 이동용 및 주사용 주사침, 폴리에틸렌 재질의 마개 간의 부적합성은 나타나지 않았다.