변 경 대 비 표

항목	변경 전	변경 후
1. 경고	(전략) 5) 눈꺼풀경련 및 반측얼굴경련의 치료시 이 약의 권장용량을 국소적으로 투여했을 때 면역반응을 일으켰다는 보고는 없지만 사경에 대한 치료를 받고 있는 소수의 환자 및 한 명의 뇌성마비 환자에서 보툴리늄 독소에 대한 항체의 형성이 보고되었다. 이러한 사실은 치료에 대한 확실한 반응악화 또는 계속적으로 고용량을 투여해야 하는 경우에 나타났다. 6) 소아뇌성마비 환자에게 투여할 경우, 이 약은 반드시 2세 이상의 소아에게 투여하여야 한다. 7) 이 약은 근육주사하므로 연장된 출혈시간, 감염 또는 주사 부위 염증을 갖은 환자의 경우 엄격하게 필요한 경우에만 투여하여야 한다. 8) 본 품목은 소량의 사람알부민을 함유하므로 사람 혈액 또는 혈액 추출물 투여에 따르는 바이러스 감염의 전이에 대한 위험을 전적으로 배제할 수는 없다. 9) 원 질환의 진단 및/또는 치료없이 다한증의 증상적 치료를 피하기 위하여 2차성 다한증의 잠재적 원인(예, 갑상선항진증)이 먼저 평가되어야 한다.	(전략) 5) 이약을 투여 받은 환자에서 드물게 보툴리눔독소 항체형성이 관찰되었다. 이는 임상적으로 치료반응이 현저히 감소하고/감소하거나 지속적으로 용량을 증가시켜야하는 경우를 통해 감지되었다. (문구 정리) 6) 소아뇌성마비 환자에게 투여할 경우, 이 약은 반드시 2세 이상의 소아에게 투여하여야 한다. 7) 이 약은 근육주사하므로 연장된 출혈시간, 감염 또는 주사 부위 염증을 갖은 환자의 경우 엄격하게 필요한 경우에만 투여하여야 한다. 8) 본 품목은 소량의 사람알부민을 함유하므로 사람 혈액 또는 혈액 추출물 투여에 따르는 바이러스 감염의 전이에 대한 위험을 전적으로 배제할 수는 없다. 9) 원 질환의 진단 및/또는 치료없이 다한증의 증상적 치료를 피하기 위하여 2차성 다한증의 잠재적 원인(예, 갑상선항진증)이 먼저 평가되어야 한다. 10) 주사부위에서 멀리 떨어진 신체부위로 독소효과의 분포로 인한 부작용들이 보고되었다. 치료용량으로 투여받은 환자들에서 과도한 근육약화가 관찰될수 있다. 이러한 부작용의 발생위험은 최소 유효용량을 사용하고 추천용량을 초과하지 않음으로써 감소될 수 있다. 11) 아주 드물게 보툴리눔 A형 또는 B형 독소를 투여받은 후 연하곤란, pneumopathy의 상황 및/또는 중증의 무력증을 보이는 환자에서 때때로 사망 건이 매우 드물게 보고되었다. 12) 신경근 전달에 결함 또는 삼킴 또는 호흡에 어려움을 미치는 질환을 가진 환자들은 이러한 부작용을 경험할 위험이 더 높다. 이러한 환자들에서는 전문가의 통제 하에 투여되어야 하며 치료의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여되어야 한다. 13) 환자와 그 보호자에게 삼킴, 말하기, 호흡기 질환에 문제가 있는 경우에 즉각적인 의학적 치료를 받아야 할 것을 경고하여야 한다. (주의사항 추가)
3. 부작용	(전략) 7) 국내에서 실시한 시판 후 조사결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 조사대상자 643명 중 28명(4.4%)에서 35건이 보고되었다. 유해사례별 중증도는 경증이 68.6%(24건)으로 가장 많았고 중등증이 31.4% (11건)이며 중증은 없었다. 이 중, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 눈꺼풀처짐 8건, 주사부위 통증 3건이 있었고, 그 밖에 눈마름, 토안, 쇠약, 주사부위불편, 얼굴신경마비, 어지러움 등이 보고되었다.	(전략) 7) 시판후 사용기간 동안 보고된 부작용들은 이약의 약리학적 특성을 반영한 것들이었고 임상시험동안 관찰된 것들이었다. 과민반응이 때때로 보고되었다. 심각한 아나필락시스 또는 아나필락시스 쇼크 건은 없었다. 주사부위에서 멀리 떨어진 신체부위로 독소효과의 분포로 인한 부작용은 아주 드물게 관찰되었다. (치명적일 수 있는 과도한 근육약화, 연하곤란, 흡인성 폐렴) (문구 추가) 8) 국내에서 실시한 시판 후 조사결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 조사대상자 643명 중 28명(4.4%)에서 35건이 보고되었다. 유해사례별 중증도는 경증이 68.6%(24건)으로 가장 많았고 중등증이 31.4% (11건)이며 중증은 없었다. 이 중, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 눈꺼풀처짐 8건, 주사부위 통증 3건이 있었고, 그 밖에 눈마름, 토안, 쇠약, 주사부위불편, 얼굴신경마비, 어지러움 등이 보고되었다.
4. 상호작용	아미노글리코사이드계 항생제와 같이 신경근전달에 영향을 끼치는 약물 투여 시에는 주의하여야 한다.	보툴리눔 독소의 효과는 신경근 기능을 직접적 혹은 간접적으로 방해하는 약물에 의해 증강될수 있다. (예, Aminoglycosides, curare-like non-depolarising blockers) 따라서 이러한 약물들을 보툴리눔 독소 투여환자에게 투여시 주의를 기울여야 한다. (내용추가 및 정리)
6. 과량 투여시의 처치	과량 투여시 광범위하고 심각한 신경근 마비가 초래될 수 있다. 과량투여시 호흡근육들이 마비될 수 있으므로 호흡 보조술이 필요할 수 있다. 특별한 해독약은 없다. 항독소의 투여는 유익하다고 여겨지지 않으며 과용량으로 인한 증상 정도에 따라 필요한 일반적인 조치를 취한다. 과량투여로 혈류로 들어가는 혈중신경독소의 위험성을 증가시킬 수도 있으며 경구 투여한 보툴리늄 독소증의 효과와 관련된 합병증을 유발할 수 있다.(삼키기 및 발성)	과량 투여시 광범위하고 심각한 신경근 마비가 초래될 수 있다. 과량투여시 호흡근육들이 마비될 수 있으므로 호흡 보조술이 필요할 수 있다. 특별한 해독약은 없다. 항독소의 투여는 유익하다고 여겨지지 않으며 과용량으로 인한 증상 정도에 따라 필요한 일반적인 조치를 취한다. 과량투여로 혈류로 들어가는 혈중신경독소의 위험성을 증가시킬 수도 있으며 경구 투여한 보툴리늄 독소증의 효과와 관련된 합병증을 유발할 수 있다.(삼키기 및 발성) 필요한 경우 대증적 치료을 시작하여야 한다. 과량 투여된 경우, 그 사람은 전신적 약화 또는 근육마비의 증상이 나타나는지 여러 주 동안 의학적으로 관찰되어야 한다. (문구추가)

[사용상의 주의사항]

1. 경고

1) 경성사경 및 소아뇌성마비로 인한 강직 치료시 해당 증상의 진단과 치료에 경험이 있고 주사테크닉을 교육받은 전문의에 의해서만 이루어져야 한다.

2) 이 약은 삼키거나 호흡하는데 문제가 있는 환자에게는 주의해서 투여해야 한다. 이 약의 투여로 관련 근육에 이 약이 퍼질 경우 더 악화될 수 있다. 이 약이 폐로 흡인되는 경우가 드물게 발생한다. 이는 만성 호흡기질환을 갖고 있는 경성사경 환자를 치료할 때의 위험요인이다.

3) 알러지반응의 병력이 있는 환자에 재주사할 경우에는 세심하게 주의해야 하며 치료의 유익성에 대한 알러지반응의 위험성을 고려해야 한다.

4) 이 약은 신경근 전달에 있어 현저한 결함이 있는 환자로 증상이 있거나 없거나 면밀한 감독 하에 주의 깊게 투여되어야 한다.(예를 들면, 중증근무력증) 이러한 환자들에서는 약물에 대한 과민성의 증가로 과도한 근육 약화가 초래될 수 있다.

5) 이약을 투여 받은 환자에서 드물게 보툴리눔독소 항체형성이 관찰되었다. 이는 임상적으로 치료반응이 현저히 감소하고/감소하거나 지속적으로 용량을 증가시켜야하는 경우를 통해 감지되었다.

6) 소아뇌성마비 환자에게 투여할 경우, 이 약은 반드시 2세 이상의 소아에게 투여하여야 한다.

7) 이 약은 근육주사하므로 연장된 출혈시간, 감염 또는 주사 부위 염증을 갖은 환자의 경우 엄격하게 필요한 경우에만 투여하여야 한다.

8) 본 품목은 소량의 사람알부민을 함유하므로 사람 혈액 또는 혈액 추출물 투여에 따르는 바이러스 감염의 전이에 대한 위험을 전적으로 배제할 수는 없다.

9) 원 질환의 진단 및/또는 치료없이 다한증의 증상적 치료를 피하기 위하여 2차성 다한증의 잠재적 원인(예, 갑상선항진증)이 먼저 평가되어야 한다.

10) 주사부위에서 멀리 떨어진 신체부위로 독소효과의 분포로 인한 부작용들이 보고되었다. 치료용량으로 투여받은 환자들에서 과도한 근육약화가 관찰될수 있다. 이러한 부작용의 발생위험은 최소 유효용량을 사용하고 추천용량을 초과하지 않음으로써 감소될 수 있다.

11) 아주 드물게 보툴리눔 A형 또는 B형 독소를 투여받은 후 연하곤란, pneumopathy의 상황 및/또는 중증의 무력증을 보이는 환자에서 때때로 사망 건이 매우 드물게 보고되었다.

12) 신경근 전달에 결함 또는 삼킴 또는 호흡에 어려움을 미치는 질환을 가진 환자들은 이러한 부작용을 경험할 위험이 더 높다. 이러한 환자들에서는 전문가의 통제 하에 투여되어야 하며 치료의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여되어야 한다.

13) 환자와 그 보호자에게 삼킴, 말하기, 호흡기 질환에 문제가 있는 경우에 즉각적인 의학적 치료를 받아야 할 것을 경고하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

이 약 또는 이 약에 들어가는 성분에 민감한 환자에게는 투여해서는 안 된다.

3. 부작용

눈꺼풀경련, 반측얼굴경련, 경성사경, 소아뇌성마비 또는 뇌졸중에 따른 경직, 겨드랑이 다한증 환자를 대상으로 하는 임상연구에서 총 7,500명 환자가 이 약을 투여 받았다.

대략 2,200명 정도의 환자가 이상반응을 경험했다.

신경계이상: 신경통 근육위축(0.1% 미만)

피부 및 피하조직 이상: 가려움(1% 미만), 피부발진(0.1% 미만)

전신이상 및 투여부위 이상: 전신 근약화, 피로감, 감기양증상, 주사부위 통증 및 멍듦(10% 미만)

1) 눈꺼풀경련 및 반측얼굴경련 치료시

13개의 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자는 대략 1400명이었고 보고된 부작용은 아래와 같다.

신경계: 얼굴근육약화(10% 미만), 얼굴신경마비(1% 미만), 외부 안근마비

눈: 눈꺼풀처짐(10% 이상), 복시, 각막염, 눈마름, 눈물(10% 미만), 눈근육마비(0.1% 미만)

피부 및 피하 조직: 눈꺼풀 부종(10% 미만), 눈꺼풀속말림(0.1% 미만),

이러한 부작용은 이 약을 너무 깊게 또는 잘못된 위치에 투여할 때 발생한 것으로 일시적으로 근접한 근육을 마비시켰기 때문이다.

기타: 알러지증상(작열감, 피부발적, 감기양증상)

2) 경성사경 치료시의 부작용

21개의 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자는 대략 4100명이었고 보고된 부작용은 아래와 같다.

신경계: 발성장애(10% 미만), 두통(1% 미만)

눈: 복시, 시야혼탁(1% 미만)

호흡기, 흉부, 가슴세로칸(종격): 호흡이상(0.1% 미만), 성대변성

위장관계: 삼킴곤란(10% 이상), 구강건조(1% 미만)

근골격계 및 결합조직: 목 근육 약화(10% 미만)

삼킴곤란의 경우 용량 관련성이 있는 것으로 나타났고 흉골유돌근(sternomastoid muscle)에 투여할 때 자주 발생하였다. 이러한 경우 증상이 없어질 때까지 부드러운 음식이 필요할 수 있다. 이러한 부작용은 2-4주 안에 회복될 것으로 여겨진다.

기타: 알러지 반응 (피부발적, 감기양증상 등)

3) 뇌졸중 발생 후 팔 경직 치료시의 부작용

5개의 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자는 141명이었고 보고된 부작용은 아래와 같다.

위장관계: 삼킴곤란(10% 미만), 구강건조, 변비, 설사

근골격계 및 결합조직: 팔근육 약화(10% 미만), 근무력

부상, 중독 및 관련 합병증: 사고로 인한 부상/넘어짐(10% 미만)

기타: 감염, 감기양증상, 통증, 인두염, 불면증

4) 소아뇌성마비강직 치료시의 부작용

14개의 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자는 대략 900명이었고 보고된 부작용은 아래와 같다.

위장관계: 설사, 구토(10% 미만), 위장관염

근골격계 및 결합조직: 다리근육 약화(10% 미만), 하지동통

신장 및 비뇨기계: 뇨실금(10% 미만)

전신 및 투여부위: 보행이상(10% 미만), 발열, 바이러스 감염, 감염, 경련, 무력증, 졸음

부상, 중독 및 관련 합병증: 넘어져서 다친 부상(10% 미만)

호흡기계: 천식, 상기도감염, 기침, 후두염, 감기

6) 미간주름 치료시 부작용

중등도 내지 중증의 미간주름환자 약 800명이 참여한 4개의 임상시험에서 626명이 20unit 내지 75unit의 디스포트로 치료받았다. 추천용량 50unit을 투여받은 환자들은 다음과 같은 부작용을 경험하였다.

매우 흔하게 >1/10: 흔하게 >1/100, <1/10: 때때로 >1/1,000, <1/100: 드물게 >1/10,000, <1/1,000: 매우 드물게 <1/10,000

신경계: 흔하게 두통, 때때로 안면마비

안과질환: 흔하게: 눈부종, 때때로 안검하수, 건조각막결막염

피부 및 피하조직: 때때로 가려움증

전신 및 주사부위: 때때로 주사부위 통증, 자통증, 온열감

이 약을 깊게 또는 잘못된 위치에 주사하였을 때 가까운 다른 근육들을 일시적으로 마비시키면서 부작용이 발생할 수 있다.

7) 시판후 사용기간 동안 보고된 부작용들은 이약의 약리학적 특성을 반영한 것들이었고 임상시험동안 관찰된 것들이었다. 과민반응이 때때로 보고되었다. 심각한 아나필락시스 또는 아나필락시스 쇼크 건은 없었다.  주사부위에서 멀리 떨어진 신체부위로 독소효과의 분포로 인한 부작용은 아주 드물게 관찰되었다. (치명적일 수 있는 과도한 근육약화, 연하곤란, 흡인성 폐렴)

8) 국내에서 실시한 시판 후 조사결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 조사대상자 643명 중 28명(4.4%)에서 35건이 보고되었다. 유해사례별 중증도는 경증이 68.6%(24건)으로 가장 많았고 중등증이 31.4% (11건)이며 중증은 없었다. 이 중, 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 눈꺼풀처짐 8건, 주사부위 통증 3건이 있었고, 그 밖에 눈마름, 토안, 쇠약, 주사부위불편, 얼굴신경마비, 어지러움 등이 보고되었다.

4. 상호작용

보툴리눔 독소의 효과는 신경근 기능을 직접적 혹은 간접적으로 방해하는 약물에 의해 증강될수 있다. (예, Aminoglycosides, curare-like non-depolarising blockers) 따라서 이러한 약물들을 보툴리눔 독소 투여환자에게 투여시 주의를 기울여야 한다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 약의 최기형성 및 기타 생식독성에 관한 연구는 이루어지지 않았다. 임신이나 수유중인 여성에게 투여시의 안전성은 확립되어 있지 않다.

이약의 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한, 임부나 수유부에게 투여해서는 안된다.

6. 과량 투여시의 처치

과량 투여시 광범위하고 심각한 신경근 마비가 초래될 수 있다. 과량투여시 호흡근육들이 마비될 수 있으므로 호흡 보조술이 필요할 수 있다. 특별한 해독약은 없다. 항독소의 투여는 유익하다고 여겨지지 않으며 과용량으로 인한 증상 정도에 따라 필요한 일반적인 조치를 취한다. 과량투여로 혈류로 들어가는 혈중신경독소의 위험성을 증가시킬 수도 있으며 경구 투여한 보툴리늄 독소증의 효과와 관련된 합병증을 유발할 수 있다.(삼키기 및 발성)

필요한 경우 대증적 치료을 시작하여야 한다. 과량 투여된 경우, 그 사람은  전신적 약화 또는 근육마비의 증상이 나타나는지 여러 주 동안 의학적으로 관찰되어야 한다.

7. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 개봉되지 않은 바이알은 2-8℃에 보관해야 하고, 반드시 냉장고에 보관하여야 한다.

2) 조제한 용액은 사용 전에 냉장고(2-8℃)에서 8시간까지 보관할 수 있다.

3) 이 약은 얼려서는 안된다.

4) 환자 치료 후, 바이알 또는 주사기에 남아있는 약은 hypochlorite 용액(1% chlorine)으로 불활성화 시킨다.