<분류번호 629 : 기타의 화학요법제>

라미부딘․지도부딘 복합제 (경구)

(Lamivudine․Zidovudine)

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 이 약은 용량이 정해져 있는 라미부딘과 지도부딘의 복합제이므로 일반적으로 라미부딘 또는 지도부딘과 병용하여 투여해서는 안된다. 이 약과 다른 제제를 병용하는 경우에는 치료를 시작하기 전에 모든 제제에 대한 제품정보를 충분히 검토하도록 한다.

2) 지도부딘은 특히 진행성 HIV 감염 환자에 있어서의 과립구 감소증이나 수혈을 필요로 하는 중증 빈혈을 포함한 혈액 독성과 대개 관련이 있다. 지도부딘을 투여한 환자에서 범혈구 감소증이 보고되었는데, 약물투여를 중지하면 대부분 가역적이었다.

지도부딘을 투여받은 환자에서 빈혈, 호중구 감소증, 백혈구 감소증(보통 호중구 감소증에 따른 이차적인 증상임)의 발현을 예상할 수 있는데, 진행성 HIV 질환 환자 및 치료전 골수예비량이 부족했던 환자로서 고용량의 지도부딘을 투여받은 경우(1200～1500mg/day) 더 빈번하게 나타났다.

이 약을 투여중인 환자의 경우 혈액학적 변수를 주의깊게 모니터링해야 한다. 이러한 혈액학적 영향은 치료 후 4～6주전까지는 보통 관찰되지 않는다. 진행성 증후성 HIV 질환 환자에 대해서는 치료 시작후 최초 3개월간은 최소한 2주에 1회씩, 그 후부터는 최소 1개월마다 1회씩 혈액검사를 실시하는 것이 일반적으로 권장된다. 초기 HIV 질환 환자에서는 혈액학적 이상반응이 빈번하지는 않으므로, 환자의 상태에 따라 1 내지 3개월에 1회 실시 등 혈액검사 횟수를 줄일 수 있다. 헤모글로빈치가 초기치보다 25% 이상 낮아지거나 호중구수가 초기치보다 50% 이상 감소하면 더 자주 모니터링해야 한다.

이 약으로 치료하는 중에 중증의 빈혈 또는 골수억제가 나타나거나 헤모글로빈 < 9g/dL (5.59mmol/L) 또는 호중구수 < 1000cells/mm3 등의 골수불량이 이미 존재하는 환자의 경우 지도부딘의  용량조절이 필요하다. 이 약은 용량조절이 불가능한 복합제이므로 별도의 지도부딘 및 라미부딘 제제를 사용해야 하며, 이들 의약품에 대한 각각의 제품정보를 참고하도록 한다.

3) 지도부딘을 투여받은 환자에서 한명의 아나필락시스를 포함한 감작 반응이 보고되었다. 발적을 경험한 환자들은 의학적인 평가를 실시하도록 한다.

4) 라미부딘 및 지도부딘으로 치료를 받은 환자에서 드물게 췌장염이 발생하였으나, 이 약의 치료에 의한 것인지 HIV 질환에 기인한 것인지 명확하지 않다. 환자에게 복통, 오심, 구토, 생화학적 지표 상승이 나타나는 경우 췌장염을 고려해야 하며, 췌장염이 아닌 것으로 진단될 때까지 이 약 투여를 중지해야 한다.

5) 항레트로바이러스제 병용치료를 받는 일부 환자에서 중심 비만증, 뒤목 지방 확장 (물소혹), 말초 소모증, 얼굴 소모증, 유방 확장, 혈청 지질 및 혈당 상승을 포함한 체지방 재분배/축적이 개별적으로 혹은 동시에 관찰되었다. 프로테아제 저해제 및 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제 계열의 모든 약물이 이들 이상 반응과 관련이 있고, 지방이영양증으로 불리우는 일반적인 증후군과 연결되어 있으며, 각 치료군별 개별 약물간에 위험성의 차이가 있음이 나타났다. 또한 지방이영양증은 HIV 질병 상태, 고연령대, 항레트로바이러스 치료 기간 등의 인자가 중요한 역할을 하며, 상가 작용을 할 수도 있는 다인자 병인론으로 설명될 수 있다. 이들 증상의 장기적인 결과는 현재로서는 확인되지 않았다. 임상검사는 지방 재분배와 관련된 신체증후의 평가를 포함해야 한다. 혈청 지질 및 혈당의 측정을 고려해야 하며, 지방 이상은 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다.

6) HIV 질환에서 발생할 수 있는 병리학적 변화와 유사한 근육병증 및 근육염은 지도부딘의 장기간 사용과 관련 있다. 따라서 이 약 사용에서도 발생할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 라미부딘, 지도부딘 또는 이 약의 다른 성분에 과민증의 병력이 있는 환자

2) 호중구수가 0.75×109/L 미만 또는 헤모글로빈치가 7.5g/dL(4.65mmol/L) 미만으로 비정상적으로 낮은 환자

3) 이부프로펜(ibuprofen) 투여 중인 환자[지도부딘과 병용 투여한 경우, 혈우병 환자에 있어서의 출혈 경향이 증가할 수 있다.]

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 중등증 또는 중증의 신장해 환자의 경우 클리어런스 감소로 인하여 라미부딘 노출에 대한 최종 혈장 반감기는 증가한다. 이들 환자에게는 라미부딘의 투여 횟수를 조절하는 등 용량 조절이 필요하므로 별도의 지도부딘, 라미부딘 제제를 사용하는 것이 권장된다.

2) 라미부딘의 임상 시험과 시판 후 사용 결과 만성 B형 간염 환자 중 일부에서 라미부딘의 투여중지에 따라 간염이 재발될 수 있으며 특히 대상부전성 간질환 환자에서 더욱 심각한 반응이 나타날 수 있음이 확인되었다. 만약에 HIV 및 B형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자에게 이 약을 투여한 후 투여를 중지하는 경우에는 간기능 검사 및 HBV 복제 표식자 검사 등을 통하여 환자를 주기적으로 모니터링 하여야 한다.

3) 지도부딘과 라미부딘을 포함한 항레트로바이러스 뉴클레오사이드 유사체를 단독으로 혹은 병용으로 사용한 경우 치명적인 사례를  포함하여 유산산증 및 지방증을 동반한 중증 간비대가 보고되었다. 이들 사례는 대부분 여성에서 나타났다. 유산산증의 지표로서 전신쇠약, 식욕부진, 설명되지 않는 갑작스러운 체중감소, 위장관계 증상, 호흡기계 증상(무호흡, 빠른호흡)과 같은 임상적 증상이 나타날 수 있다. 이 약을 특히 간질환에 대한 위험인자가 있는 것으로 알려진 사람에게 투여할 때에는 주의를 기울여야 한다. 유산산증 또는 간독성(트랜스아미나제의 상승 없는 지방증과 간비대 포함)으로 의심되는 임상 증상이나 실험실적 검사 이상을 나타낸  환자에 대해서는 이 약의 투여를 중지한다.

4) 항레트로바이러스 치료요법 초기에 중증의 면역결핍을 나타내는 HIV 감염환자에서 무증상 또는 잔류 기회감염에 대한 염증반응이 나타날 수 있으며 심각한 임상 상태 또는 증상의 악화를 야기할 수 있다. 전형적으로 이러한 반응들은 항레트로바이러스 치료요법시작 후 초기 수주 또는 수개월 이내에 관찰되었다. 관련된 예들이 거대세포바이러스성 망막염, 전신성 및/또는 국소성 미코박테리아성 감염, 주폐포자충폐렴이다. 감염성 증상은 지체 없이 평가되어야 하며 필요한 경우 치료를 개시해야 한다.

5) 비타민  B12 결핍환자[지도부딘에 의해 빈혈이 발현될 위험이 있다.]

4. 이상반응

HIV 질환 치료를 위해 라미부딘 또는 지도부딘을 단독으로 투여하거나 병용투여시 이상반응이 보고되었으나, 많은 경우에서 라미부딘이나 지도부딘의 투여와 관계된 것인지, HIV 질환에 사용되는 다른 다양한 약물에 기인한 것이지, 질병 진행과정의 결과인지 분명하지 않다.

이 약, 지도부딘 또는 라미부딘과 다른 항레트로바이러스 제제와의 병용투여에 대한 안전성 관련 정보는 제한적이므로 연관된 이상반응의 해설을 위해서는 각각의 항레트로바이러스 제제의 제품정보를 참고하도록 한다.

이 약은 라미부딘과 지도부딘을 함유하고 있으므로, 이상반응의 유형과 중증도는 각 성분과 관련이 있을 것이다. 두 성분의 병용투여로 독성이 증대된다는 증거는 없다.

이 약 복용시 이상반응

1) 24명의 건강한 자원자를 대상으로 한 임상 시험에서 이 약(또는 별도의 라미부딘 150밀리그람, 지도부딘 300밀리그람)과 관련이 있을 것으로 생각되는  이상반응은 두통(4), 오심(4), 시각장해(1), 정맥염(1) 등이었다.

라미부딘과 지도부딘 병용 또는 지도부딘 복용시 이상반응

2) 시험 약물과의 연관성에 상관없이 주요 대조 임상시험에서 5%이상의 발현율이 보고된 이상반응 사례는 다음 <표 1>과 같다.

		지도부딘	지도부딘 +라미부딘 (150)	지도부딘 +라미부딘 (300)	지도부딘 +잘시타빈 (0.75)
환자수		230	251	318	86
혈액 및 림프계	림프관의 증상 및 증후 백혈구수 감소	4.8 3.5	9.2 5.2	7.2 5.0	11.6 9.3
귀, 코, 인후	인후 및 편도의 불쾌감, 통증 귀, 코, 인후의 바이러스 감염 귀, 코, 인후 감염 부비동염 상기도 염증	9.6 7.4 7.0 6.5 1.7	9.2 9.6 10.8 6.8 5.2	11.6 6.9 11.3 7.2 3.8	14.0 12.8 12.8 4.7 3.5
위장관	복부 불쾌감 및 통증 위장관 진균감염 위장관 불쾌감 및 통증 가스증상	9.1 5.2 5.2 2.6	8.4 6.4 7.2 5.2	11.3 7.5 4.1 3.1	8.1 14.0 5.8 2.3
하기도	기관지염 호흡장해	4.8 3.5	10.0 5.6	4.7 4.1	5.8 3.5
근 골격계	근골격통 근육통	9.6 5.7	12.0 8.4	13.5 3.5	22.1 11.6
신경계	두통 신경장애 수면장해 현기	27.0 10.0 7.0 3.9	35.1 12.4 10.8 10.4	28.9 8.5 11.6 6.0	33.7 23.3 8.1 9.3
피부	발한 피부 진균 감염 여드름 및 소포염 피부 바이러스 감염	7.0 6.1 3.9 3.5	7.6 5.6 6.8 5.2	6.3 4.1 3.5 4.7	7.0 7.0 11.6 7.0
불특정 부위	바이러스 감염	4.3	7.6	6.6	20.9

<표 1. 성인 대상 주요 4개의 대조 임상시험에서 보고된 일반적인 이상반응> (발현율≥5.0%)

3) 치료기간 동안 관찰된 일반적인 실험실적 검사수치 이상은 다음 <표 2>와 같다.

항목(이상수치)	라미부딘 150mg 1일 2회 + 지도부딘 600mg/일 %(n)	지도부딘 %(n)
과립구감소증(ANC<750mm3)	7.2% (237)	5.4% (222)
빈혈(Hb<8.0g/dL)	2.9% (241)	1.8% (218)
혈소판감소증(혈소판수<50,000 mm3)	0.4% (240)	1.3% (223)
ALT(>5.0×ULN)	3.7% (241)	3.6% (224)
AST(>5.0×ULN)	1.7% (241)	1.8% (223)
빌리루빈(>2.5 ULN)	0.8% (241)	0.4% (220)
아밀라제(>2.0 ULN)	4.2% (72)	1.5% (133)

<표 2. 성인 대상 주요 4개의 대조 임상시험에서 보고된 일반적인 실험실적 검사수치 이상*>

ULN = 정상치의 상한선

ANC = 절대 호중구수

n = 평가된 환자 수

* 이들 실험실적 검사 이상의 빈도는 투여 전에 경증의 실험실적 검사 수치이상을 보였던 환자에서 더 높았다.

라미부딘과 지도부딘 병용 또는 라미부딘 복용시 이상반응

4) 라미부딘은 내약성이 우수하며, 임상시험에서 보고된 대부분의 중증 이상반응 사례들은 약물과 관련이 없는 것으로 보인다. 성인을 대상으로 한 4개의 주요 대조 임상시험에서 권장량의 라미부딘(150mg 1일 2회)과 지도부딘(600mg/일)을 투여한 환자에서 보고된 이상반응과 대단위로 실시된 공개 시험에서 보고된 중증의 이상반응을 <표 3>에 나타내었다.

	대조 임상시험에서 보고된 이상반응 (n=251) 라미부딘 150mg bd + 지도부딘 600mg/day	공개 시험에서 보고된 중증의 이상 반응 (n=17,572) 라미부딘 300mg bd (n=10,575) 라미부딘 150mg bd (n=6,997) 일반적으로 다른 항레트로바이러스 제제와 병용투여
불특정 부위	매우 빈번 : 권태감 및 피로 빈번 : 발열	드물게 : 발열, 권태감 및 피로
혈액 및 림프계	빈번 : 빈혈, 백혈구 감소	때때로 : 백혈구 감소 드물게 : 빈혈, 혈소판 감소증
신경계	매우 빈번 : 두통 빈번 : 신경장애	드물게 : 신경장애, 두통, 지각이상
위장관계	매우빈번 : 오심 빈번 : 설사, 불쾌감 및 통증, 구토	드물게 : 오심 및 구토, 복부 불쾌감 및 통증, 설사
간담도 및 췌장	빈번 :간기능검사 이상 때때로 : 췌장염	때때로 : 췌장염 드물게 : 췌장 효소 이상, 간기능검사 이상
피부	빈번 : 발적	매우 드물게 : 발적

<표 3. 성인 대상 주요 4개 임상시험 및 대단위 공개시험에서 보고된 중증 이상반응>

5) 성인에서 드물게 췌장염이 발생하였으며, 소아에서는 빈번하게 발생하였다. 임상적인 증상이나 증후 또는 실험실적 검사수치 이상이 확인되면 라미부딘 치료를 즉각 중단한다. 췌장염의 병력 또는 췌장염이 발생할 기타 유의성 있는 위험 인자를 갖고 있는 소아 환자에게는 다른 만족스러운 대체요법이 없는 경우에 한하여 라미부딘과 다른 항레트로바이러스 제제를 병용투여하도록 한다.

6) 시판 후 임상경험에서 라미부딘이 포함된 병용요법에 의하여 드물게 이상반응이 보고되었다.

라미부딘 단독투여시 이상반응

7) 라미부딘을 투여한 환자에서 다음의 이상반응들이 나타났다.

<표 4. 라미부딘을 투여한 환자에서 나타난 이상반응>

	흔함 (1～10%)	흔하지 않음 (0.1～1%)	드뭄 (0.01～0.1%)	매우 드뭄 (0.01% 이하)
혈액계		호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증		적혈구형성부전
대사 및 영양장애	고유산(젖산)혈증		유산산증
신경계	두통			감각이상, 말초신경증(인과적관계성 불분명)
소화기계	오심, 구토, 상복부 통증, 설사		췌장염(인과적관계성 불분명), 혈청 아밀라아제 상승
간담도계		간효소(AST, ALT) 수치의 일시적 상승
피부	발진, 탈모증
근골격계	관절통, 근육병증		횡문근융해증
전신 및 투여부위반응	피로, 권태감, 발열

8) 이외 재생불량성빈혈, 적아구노, 범혈구감소, 백혈구 감소 등의 중증 혈액장애가 나타날 수 있다.

9) 또한 체지방의 재분배/축적이 나타날 수 있는데, 이러한 이상반응의 빈도는 병용하는 항레트로바이러스제제를 포함하여 다양한 요인에 의해 좌우된다.(경고항 참조)

지도부딘 단독투여시 이상반응

10) 임상시험에 참여한 HIV 감염 환자들은 기본적인 HIV 질환 증상 및 증후  또는 치료하는 동안의 이상반응들을 함께 가지고 있기 때문에 지도부딘의 투여에 의한 것인지 약물에 의한 것인지 구분하는 것이 어렵다. 그러나 약물과의 연관성을 배제할 수는 없다. <표 5>은 진행성 HIV 질환 환자를 지도부딘으로 위약대조 시험을 했을 때 5% 이상에서 발생한 이상반응들을 요약한 것이다. 지도부딘을 투여받은 환자에서 심한 두통, 오심, 불면증, 근육통이 임상적으로 유의성 있게 큰 비율로 나타났다.

11) 지도부딘으로 투여받은 환자 가운데 5% 미만에서 발생한 임상적인 이상 반응은 다음과 같다. 대부분이 위약을 투여받은 환자들에서도 나타난 것이므로 약물과의 관련성은 알 수 없다.

① 전신 : 체취, 오한, 입술 부종, 인플루엔자 증상, 통각과민, 등통, 림프선증, 흉통

② 정신신경계 : 분노, 착란, 신경과민증, 실신, 우울, 불안정성, 정신명료도 손실, 간질

③ 특이 감각 : 약시, 청력 손실, 광선공포증

④ 위장관계 : 변비, 연하곤란, 혀부종, 트림, 고장, 잇몸출혈, 직장출혈, 구강 궤양

⑤ 심혈관계 : 혈관 확장

⑥ 호흡기계 : 기침, 비출혈, 비염, 인두염, 부비동염, 쉰목소리

⑦ 비뇨기계 : 배뇨곤란, 다뇨, 뇨 빈번, 뇨 저류

⑧ 근골격계 : 관절통, 근경련, 진전, 연축, 근증

⑨ 피부 : 여드름, 가려움증, 두드러기, 손톱 색소침착

⑩ 간 : AST 수치 상승을 포함한 간기능 검사 이상

12) 중증이거나 생명을 위협할 정도의 기대하지 않은 반응이나 예상되었던 반응 모두에 대해 초기 HIV 질환 및 무증후성 HIV 감염환자에 대한 위약대조 시험을 모니터링 하였다. 기타 증상 및 증후의 발생에 대한 데이터도 수집하였다. 질환에 의한 것인지 약물 투여에 의한 것인지에 관한 관련성은 보고되지 않았다. <표 5, 6, 7>은 지도부딘을 투여받는 환자에서 통계학적으로 유의성 있게 크게 보고된 반응들을 요약한 것이다.

이상반응	지도부딘 (n=144) %	위약 (n=137) %
전신 무력증 발한 발열 권태감	19 5 16 8	18 4 12 7
위장관 식욕부진 설사 소화불량 위장관통증 오심 구토	11 12 5 20 46 6	8 18 4 19 18 3
근골격 근육통	8	2
신경계 두통 어지럼증 불면증 지각이상 졸음	42 6 5 6 8	37 4 1 3 9
호흡기계 호흡곤란	5	3
피부 발진	17	15
특이 감각 미각 도착	5	8

<표 5. 진행성 HIV 질환 환자에서 나타난 이상반응>

<표 6. 초기 증후성 HIV 질환 환자에 나타난 이상반응>

이상반응	지도부딘 (n=361) %	위약 (n=352) %
전신 무력증	69	62
위장관계 소화불량 오심 구토	6 61 25	1 41 13

<표 7. 무증후성 HIV 감염 환자에 나타난 이상반응*>

이상반응	지도부딘*** 1500mg(n=457) %	지도부딘 500mg(n=453) %	위약(n=428) %
전신 무력증 권태감	10.1 55.6	8.6** 53.2	5.8 44.9
위장관 식욕부진 변비 오심 구토	19.3 8.1 57.3 16.4	20.1 6.4** 51.4 17.2	10.5 3.5 29.9 9.8
신경계 두통 어지럼증	58.0** 20.8	62.5 17.9**	52.6 15.2

*5% 이상에서 보고

**위약과 비교하여 통계학적인 유의성이 없음

***무증후성 환자에 대해 권장 용량의 세배 투여

13) 지도부딘을 투여받는 환자에서 보고된 이상반응은 다음과 같다. 진행성 HIV 질환 같은 의학적으로 복잡한 상황에서는 이상반응과 약물과의 관련성은 평가하기 힘들다. 증상의 정도로 이를 평가할 수 있다면 지도부딘 용량의 감소 또는 치료 중단을 고려할 수 있다.

	매우 흔함 (10% 이상)	흔함 (1～10%)	흔하지 않음 (0.1～1%)	드뭄 (0.01～0.1%)	매우 드뭄 (0.01% 이하)
혈액계		빈혈, 호중구감소증, 백혈구감소증	혈소판감소증, 골수 발육부전을 동반한 범혈구 감소증	적혈구형성부전	재생불량성빈혈
대사 및 영양장애		고유산(젖산)혈증		유산산증
정신신경계	두통	어지러움		불안, 우울, 불면, 감각이상, 졸음, 정신명료도 손실, 경련
심혈관계				심근병증
호흡기계			무호흡	기침
소화기계	오심	구토, 복통, 설사	복부팽만감	구강점막 색소침착, 미각장애, 소화불량, 췌장염
간담도계		간효소 및 빌리루빈 수치 상승		지방증을 동반한 심각한 간비대증과 같은 간질환
피부			발진, 가려움	손톱 및 피부 색소침착, 두드러기, 발한
근골격계		근육통	근육병증
비뇨생식기계				빈뇨, 여성형유방
전신 및 투여부위반응		권태감	발열, 통증, 무력증	오한, 흉통, 인플루엔자 유사 증후군

<표 8. 지도부딘을 투여한 환자에서 보고된 이상반응>

14) 또한 체지방의 재분배/축적이 나타날 수 있는데, 이러한 이상반응의 빈도는 병용하는 항레트로바이러스제제를 포함하여 다양한 요인에 의해 좌우된다.(경고항 참조)

15) 지도부딘에 의한 가장 심각한 이상 반응은 수혈을 필요로 할 수도 있는 빈혈, 호중구감소증 및 백혈구 감소증 등인데 고용량(1200-1500mg/day) 투여시 및 CD4 세포수가 100/mm3 미만인 진행성 HIV 질환 환자들에서(특히 치료 전에 골수 예비량 부족일 때)  빈번하게 나타난다. 용량 감소 또는 치료 중단이 필요할 수도 있다. 빈혈은  약물에 대해 대적혈구증(MCV) 증가에 의한 적혈구 성숙 불량에 기인한 것으로 보인다. 호중구감소증의 빈도는 지도부딘 치료 시작시에 호중구수, 헤모글로빈 수치 및 혈청 비타민 B12가 낮은 환자와 아세트아미노펜을 병용투여하고 있는 환자에서 증가한다.

16) 치료 시작시에 진행성 감염증상 환자에서 지도부딘의 사용과 관련된 이상반응의 빈도 및 강도가 훨씬 크게 나타났다. <표 9, 10, 11>은 치료 시작시에 HIV 질환의 진행 정도에 따라 위약대조 임상시험에서 관찰된 혈액학적 이상반응의 비교 사례를 나타낸 것이다.

무증후성 HIV 질환 시험 (n=1338)	과립구감소증(<750/mm3)			빈혈(Hb<8g/dL)
	지도부딘		위약	지도부딘		위약
	1500mg	500mg		1500mg	500mg
CD4≤500	6.4% (n=457)	1.8% (n=453)	1.6% (n=428)	6.4% (n=457)	1.1% (n=453)	0.2% (n=428)

<표 9>

초기증후성 HIV 질환 시험 (n=713)	과립구감소증(<750/mm3)		빈혈(Hb<8g/dL)
	지도부딘 1200mg	위약	지도부딘 1200mg	위약
CD4>200	4% (n=361)	1% (n=352)	4% (n=361)	0% (n=352)

<표 10>

진행성증후성 HIV 질환 시험(n=281)	과립구감소증(<750/mm3)		빈혈(Hb<8g/dL)
	지도부딘 1500mg	위약	지도부딘 1500mg	위약
CD4>200 CD4<400	10%(n=30) 47%(n=114)	3%(n=30) 10%(n=107)	3%(n=30) 29%(n=114)	0%(n=30) 5%(n=107)

<표 11>

17) 지도부딘 치료를 받는 한 환자에서 아나필락시스를 포함한 감작반응이 보고되었다.

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 399명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 29.57%(118명/399명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 21.3%(85명/399명)이다. 구역이 8.27%(33명)로 가장 많았고, 그 다음으로 구토 3.26%(13명), 복부불쾌 3.01%(12명), 빈혈 2.76%(11명), 식욕부진 1.25%(9명), 설사 2.01%(8명), 발진 1.25%(5명), 현기증 1.25%(5명), 소화불량증 1.00%(4명), 두통 0.75%(3명), 피로 0.75%(3명), 백혈구감소증 0.75%(3명), 복통 0.25%(1명), 손톱변색 0.25%(1명), 감각이상 0.25%(1명), 과중성지방혈증 0.25%(1명), 무력 0.25%(1명), 불면 0.25%(1명), 근육통 0.25%(1명), 근육염 0.25%(1명), 호흡곤란 0.25%(1명), 간기능검사치이상 0.25%(1명) 순으로 나타났다. 이 중 예상하지 못한 이상반응은 근육염, 과중성지방혈증 각 1 명씩 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 이 약은 HIV 감염 환자를 치료한 경험이 있는 의사에 의해 투여가 시작되고 모니터링 되어야 한다.

2) 환자가 이 약 또는 다른 항레트로바이러스제를 투여받는 동안에도 기회감염 및 HIV 감염에 의한 다른 합병증의 발현 등이 지속될 수 있으므로, HIV 감염 환자를 치료한 경험이 있는 의사의 세밀한 관찰이 요구된다.

3) 이 약을 포함하여 현재 사용되고 있는 항레트로바이러스제가 성행위나 혈액오염을 통한 HIV 전염을 예방한다는 것은 증명되지 않았음을 환자에게 조언해야 하며, 적절한 주의가 계속되어야 한다.

4) 이 약을 장기 투여하였을 때의 유효 성분에 대한 안전성 및 유효성 프로파일이 완전히 확립되지 않았다.

5) 이 약을 투여하고 있는 환자들은 자가 투여 약물과의 병용에 대해 주의를 기울여야 한다.(6.상호작용항 참조)

6) 용량조절이 필요한 사례에 대해서는 별도의 라미부딘 및 지도부딘 제제를  투여하는 것이 권장되며, 이러한 경우 이들 의약품에 대한 각각의 제품정보를 참고하도록 한다.

7) 이 약은 용량이 정해져 있는 복합제로 소아의 체중에 따라 용량조절을 할 수 없으므로 12세 미만의 소아 환자에게 투여해서는 안되며, 별도의 라미부딘 및 지도부딘 제제에 대한 제품정보를 참고하도록 한다.

8) 운전이나 기계조작 능력에 라미부딘 또는 지도부딘이 미치는 영향은 연구된 바 없으며, 이 약의 약리작용으로부터 이러한 능력의 손상을 예측할 수도 없다. 그럼에도 불구하고, 환자의 운전 또는 기계 조작 능력을 고려할 때는 그 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 측면을 염두에 두어야 한다.

9) C형 간염에 동반 감염된 환자에서 지도부딘이 HIV 치료 병용요법의 한 부분으로 사용되었을 때 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나, 빈혈을 악화시킨다는 보고가 있으므로 리바비린과 지도부딘의 병용 투여는 권장되지 않는다.

10) 골괴사 사례들은 병인론이 다인자(코티코스테로이드 사용, 알콜 섭취, 심한 면역억제, 높은 체질량 지수)로 여겨지지만, 특히 진행성 HIV감염 그리고/혹은 항레트로바이러스제 병용치료에 장기간 노출된 환자들에서 골괴사 사례 보고가 있다. 환자들은 관절통, 관절강직, 보행장애를 겪게 되면 의학적 상담을 구할 것을 권고한다.

6. 상호작용

이 약은 라미부딘과 지도부딘을 포함하고 있기 때문에 이 두 약물에서 개별적으로 확인된 상호작용이 이 약에서 나타날 수 있다. 라미부딘의 간대사 및 혈장 단백 결합은 제한적이며 미변화체가 신장을 통해 거의 대부분 배설되므로 라미부딘의 경우 대사에 의한 상호작용이 있을 가능성은 낮다. 지도부딘도 단백 결합은 유사하게 제한적이며, 주로 간 포합에 의해 불활성 글루쿠론산 대사체로 배설된다. 글루쿠론산 포합반응에 의해 간에서 대사되는 약물은 지도부딘의 대사를 저해할 가능성이 있다.

이 약의 약물상호작용에 대한 경험은 제한적이므로, 다른 제제들과 병용투여할 때에는 주의해야 한다.

라미부딘

1) 라미부딘은 활성 유기 양이온 분비에 의해 주로 배설된다. 따라서 병용투여되는 다른 약물, 특히 주배설경로가 신장의 유기적 양이온 교환 시스템인 약물(예 ; 트리메토프림 등)과 상호작용의 가능성을 고려해야 한다. 라니티딘이나 시메티딘 같은 약물들은 부분적으로 이러한 기전에 의해 배설되지만 라미부딘과의 상호작용은 나타나지 않았다. 활성 유기 음이온 경로 또는 사구체 여과를 통해 주로 배설되는 것으로 알려진 약물들은 라미부딘과 임상적으로 유의한 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.

2) 트리메토프림-설파메톡사졸(코트리목사졸)을 160mg/800mg 용량으로 투여시, 트리메토프림으로 인하여 라미부딘에 대한 노출이 40% 증가되었다. 그러나 신장해가 없는 환자라면 라미부딘의 용량조절은 필요치 않다. 주폐포자충폐렴과 톡소플라스마병의 치료를 위하여 고용량의 라미부딘을 트리메토프림-설파메톡사졸(코트리목사졸)과 병용했을 때의 영향은 연구된 바 없다. 라미부딘은 트리메토프림-설파메톡사졸의 약물동력학에 영향을 미치지는 않았다. 신장해 환자에게 라미부딘을 투여할 때는 주의깊게 관찰한다.

3) In vitro 시험에서 시프로플록사신, 펜타미딘, 간시클로버는 라미부딘의 항 HIV 활성을 감소시켰다. 임상적인 유의성은 알려진 바 없다.

4) 라미부딘과 잘시타빈을 병용 투여할 경우 라미부딘은 잘시타빈의 세포내 인산화를 억제하므로, 이 약을 잘시타빈과 병용투여하는 것은 권장되지 않는다.

지도부딘

5) 지도부딘과 라미부딘의 병용투여로 지도부딘의 노출은 13% 증가되었고 최고 혈장 농도는 28% 증가되었다. 그러나 전체 노출량(AUC)에는 유의성 있는 변화가 없었다. 지도부딘은 라미부딘의 약물동력학에 영향을 미치지 않는다.

6) 신독성, 세포독성 또는 골수억제를 유발하는 약물 및 백혈구/적혈구수를 감소시키거나 기능을 방해하는 약물(피리메타민, 설파메톡사졸-트리메토프림, 독소루비신, 답손, 전신성 펜타미딘, 간시클로버, 암포테리신 B, 플루사이토신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 아드리아마이신, 인터페론)과 지도부딘의 병용투여로 지도부딘에 대한 이상반응의 위험을 증대시킬 수 있다. 이러한 약물과 이 약을 병용할 필요가 있는 경우 신기능 및 혈액학적 변수에 각별히 주의하여 모니터링해야 하며, 필요하다면 한가지 이상의 약물을 감량해야 한다.

7) 코데인, 모르핀, 이노신 프라노벡스, 아세트아미노펜, 아스피린, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센, 옥사제팜, 로라제팜, 시메티딘, 클로피브레이트, 답손, 메타돈, 이소프리노신 등의 약물은 글루쿠론산 포합반응을 경쟁적으로 저해하거나 간의 마이크로솜 대사를 직접 저해함으로써 지도부딘의 대사를 변경시킬 수 있다. 그러므로 이러한 약물과 이 약을 병용할 때(특히 만성요법)에는 사전에 약물상호 작용의 가능성을 염두에 두어야 한다.

8) 이 약을 글루쿠론산 포합반응에 의해 대사되는 다른 약물과 병용투여 할 때 지도부딘과의 상호작용 가능성에 대해 주의를 기울여야 하는데, 이는 병용투여에 의해 각각 약물의 독성이 증대될 수 있기 때문이다. 진행성 HIV 질환 환자를 대상으로 한 대조임상시험에서 아세트아미노펜을 병용한 지도부딘 복용자들은 아세트아미노펜 사용기간과 관련 있는 것으로 보이는 과립구감소증 사례가 증가되었다. 위약대조시험에서 지도부딘을 투여하는 동안의 아세트아미노펜 병용(특히 만성요법)은 호중구감소증의 발생율 증가와 관련이 있었다. 그러나, 약물동력학 자료를 보면 시험용량에서 아세트아미노펜은 지도부딘이나 지도부딘의 글루쿠론산 대사체의 혈장농도를 증가시키지 않았다.

9) 지도부딘을 투여받는 일부 환자에서 페니토인의 혈장 농도가 낮게 보고된 반면, 한 환자에서는 혈장농도가 높게 나타났다. 다수의 진행성 HIV 감염 환자들이 간질 발작을 일으킬 수 있는 중추신경계 질환을 가지고 있기 때문에 이 약과 페니토인을 투여받는 환자들은 페니토인의 혈장농도를 주의깊게 모니터링 해야 한다.

10) 프로베네시드는 글루쿠론산 포합반응을 감소시켜 지도부딘의 평균 AUC 및 반감기를 증가시킨다. 또한 프로베네시드는 지도부딘 및 글루쿠로니드 대사체의 신배설을 감소시킨다.

11) 이 약을 투여받고 있는 환자에서 기회감염이 지속될 수 있으므로, 기회감염의 치료 또는 예방을 위하여 트리메토프림-설파메톡사졸, 펜타미딘 분무제, 피리메타민 또는 아시클로버가 필요할 수도 있다. 진행성 HIV 질환 환자를 대상으로 한 대조시험의 제한된 데이터에 따르면 이들 약물에 의한 지도부딘의 유의성 있는 이상반응 발현 위험 증가는 관찰되지 않았다. 지도부딘과 아시클로버의 병용 투여와 관련해서 신경독성 한 건(심각한 혼수상태)이 보고되었다.

12) 제한된 데이터에 의하면 지도부딘과 리팜피신의 병용투여는 지도부딘의 AUC를 48%±34% 까지 감소시켰다. 그러나 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

13) 지도부딘은 스타부딘의 세포내 인산화를 저해시킬 수 있으므로 이 약과의 병용투여는 권장되지 않는다.

14) 지도부딘은 아토바쿠온의 약물동태에 영향을 미치지 않는 것으로 생각되지만 아토바쿠온은 지도부딘이 글루쿠로나이드 대사체로 전환되는 대사율을 감소시키는 것으로 나타났다. (지도부딘의 항정상태 AUC는 33%가 증가되었고 글루쿠로나이드의 최고 혈중 농도는 19%가 감소하였다.) 지도부딘의 500 또는 600mg/일의 용량으로 투여시 급성 주폐포자충폐렴의 치료를 위해 아토바쿠온과의 3주 병용투여하는 경우 지도부딘의 높아진 혈중 농도로 인한 이상반응의 빈도 증가를 초래하지 않을 것으로 예측된다. 아토바쿠온을 연장 투여하는 환자는 더욱 주의깊게 모니터링해야 한다.

15) 클라리스로마이신정은 지도부딘의 흡수를 감소시킨다. 이러한 영향은 지도부딘과 클라리스로마이신의 투여간격을 최소 2시간이상으로 조절하는 것으로 피할 수 있다.

7. 임부에 대한 투여

1) 임신 중의 라미부딘 투여에 대한 안전성은 확립되어 있지 않다. 사람의 임신중 지도부딘의 사용과 관련된 데이터는 거의 없다. 지도부딘을 임신한 여성에 투여했을 때 태아에 유해한 영향을 유발하거나 생식 능력에 영향을 미치는지에 대해서는 알려진 바 없다. 동물생식시험에서 라미부딘과 지도부딘은 태반으로 이행되었다. 전임상 시험 결과(12.기타항 참조)로 항상 사람에서의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니지만, 임신초기 3개월까지는 임부에 대한 유익성이 태아에 대한 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다.

2) 지도부딘에 대한 발암성 및 유전독성 시험결과에 근거했을 때 사람에서의 발암성 위험을 배제할 수는 없다. 예상 임상 노출보다 4배(마우스) 및 27배(랫드) 이상 노출이 되도록(AUC에 근거) 지도부딘을 19개월간 매일 경구투여한 설치동물에서 질종양이 관찰되었다. 이러한 결과와 지도부딘에 노출된 감염 및 미감염된 신생아와의 연관성은 알려진 바 없으나 임신 중에 이 약 투여를 고려하는 임부는 이러한 사실을 숙지해야 한다.

3) 자궁내에서 또는 분만 전후에 뉴클레오사이드 역전사효소저해제에 노출된 신생아 및 유아에서 경미한 일과성의 혈청 젖산 수치 상승이 보고되었는데 이는 미토콘드리아 기능장애에 기인한 것으로 보인다. 혈청 젖산의 일과성 상승의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다. 발달 지연, 발작, 기타 신경 질환이 매우 드물게 보고되었으나 이들 증상들과 뉴클레오사이드 역전사 효소제와의 인과관계는 확립되어 있지 않다. 이러한 발견들은 HIV 수직감염을 예방하기 위하여 임산부에게 현재 권고하고 있는 항레트로바이러스 치료요법에 영향을 미치지는 않는다.

8. 수유부에 대한 투여

의약전문가들은 유아에게로의 HIV의 전염을 방지하기 위하여 HIV 감염 가능성이 있는 여성 환자들에게 어떠한 경우라도 수유하지 말 것을 권고하고 있다. 라미부딘 및 지도부딘은 혈청에서 확인되는 농도와 유사한 농도로 모유로 분비된다. 즉, 라미부딘, 지도부딘 및 HIV 바이러스 모두가 모유로 이행되므로 이 약을 투여중인 경우에는 수유하지 않는 것이 바람직하다.

9. 소아에 대한 투여

이 약은 용량이 정해져 있는 복합제로 용량조절을 할 수 없으므로 12세 미만의 소아 환자에게 투여해서는 안되며, 별도의 라미부딘 및 지도부딘 제제에 대한 제품정보를 참고하도록 한다.

10. 고령자에 대한 투여

고령자에 대하여 입수된 특별한 자료는 없으나 신기능 감소 및 혈액학적 변수의 변화와 같은 나이에 기인한 변화 때문에 이 연령대에서는 특히 주의해야 한다.

11. 과량투여시의 처치

1) 이 약의 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 라미부딘 또는 지도부딘을 사람에게 급성 과량투여한 자료는 제한적이나 이러한 과량투여후 이상반응 항목에 기술되어 있는 이상반응을 제외하고는 특별한 증상이나 증후는 관찰되지 않았다. 사망례 없이 환자는 회복되었다.

2) 과량투여시에는 독성 징후 등에 대하여 환자를 주의깊게 모니터링해야 하며, 필요시 보조 치료법을 실시한다. 라미부딘은 투석이 가능하므로, 이 방법이 연구되지는 않았지만 지속적인 혈액투석을 과량투여의 치료에 사용할 수 있다. 혈액투석과 복막투석에 의한 지도부딘의 제거 효과는 제한적이나 글루쿠로니드 대사체의 배설을 증가시킨다. 일차 대사체인 GAZT는 복막투석 보다 혈액 투석에 의해 더욱 효과적으로 제거되는 것으로 보인다. 더욱 자세한 내용은 각각의 제품정보를 참고하도록 한다.

12. 기타

1) 발암성

① 지도부딘 : 지도부딘을 마우스 및 랫드 그룹에 각각 40 및 300mg/kg/day까지 경구 투여 하였다. 마우스 그룹에서 고용량을 투여받은 동물 7사례의 말기 출현(19개월 후) 질 종양(비전이성 판상 세포암 5사례, 판상 세포 유두종 1사례, 판상 폴립 1사례)이 나타났다. 중간 용량을 투여받은 동물에서 한 사례의 말기출현 판상 세포 유두종이 질에서 나타났다. 저용량에서는 질종양이 발생하지 않았다. 랫드 그룹에서 2사례의 말기 출현(20개월 후) 비전이성 질 판상세포암이 고용량을 투여받은 동물에서 나타났다. 랫드의 경우 저용량 또는 중간 용량에서는 질종양은 발생하지 않았다. 기타 약물과 관련된 종양은 어떤 종 또는 어떤 성에서도 발견되지 않았다. 종양이 발생된 용량에서 마우스와 랫드의 추정 약물 노출(AUC에 의해 측정)은 1일 2회 권장 치료 용량으로 추정 사람 노출의 대략  4배(마우스)와 27배(랫드)였다.

② 라미부딘 : 설치류의 각 그룹에 라미부딘을 2000배까지(마우스 및 수컷 랫드) 및 3000mg/kg/ day(암컷 랫드) 경구투여 하였을 때 마우스 시험에 있어서 라미부딘에 기인한 발암성 효과의 근거는 없었다. 랫드 시험에서는 고용량에서 (AUC에 근거할 때 1일 2회 투여의 권고 치료 용량에서의 추정 사람 노출의 대략 70배) 자궁 내막 종양의 사례가 증가되었다. 그러나 이 증가와 치료와의 상관관계는 확실하지 않다.

③ 지도부딘․라미부딘 복합제 : 지도부딘과 라미부딘 복합제를 이용한 발암성 시험은 실시되지 않았다.

2) 돌연변이원성

① 지도부딘 : 지도부딘은 Salmonella 돌연변이원성 시험에서 돌연변이원성의 근거가 관찰되지 않았다. (대사활성 유무와 관계 없이) L5178Y/TK+/- 마우스 림프종 세포에서 실시한 돌연변이원성 시험에서 지도부딘은 대사활성의 유무와 관계 없이 경미한 변이유발성이었다. 배양 사람 림프구에서 실시된 in vitro상 세포유전학 시험에서 지도부딘은 용량과 관련된 구조 염색체 이상을 유발하였다. 지도부딘은 랫드와 마우스에 있어서 in vivo상 소핵시험에서 염색체 이상을 유발하였다. 지도부딘은 in vitro상 포유동물 세포 형질전환 시험에서 양성을 나타냈다.

② 라미부딘 : 라미부딘은 미생물학적 돌연변이유발성 스크린에서는 활성이 없었으나, 대사 활성 없이 마우스 림프종 L5178Y 세포내 thymidine kinase 유전자좌에서 변이를 유발하였다. 라미부딘은 in vitro 상에서 대사활성 유무와 관계없이 사람말초 혈액 림프구에서 염색체 이상을 유발하였다. 랫드에서 라미부딘은 in vivo 치료와 라미부딘은 in vitro 상에서 골수세포에 염색체 손상이나 일차 간세포의 DNA 손상을 유발하지 않았다.

③ 지도부딘․라미부딘 복합제 : 지도부딘과 라미부딘 복합제를 이용한 돌연변이 유발성 시험은 실시되지 않았다.

3) 생식독성

① 지도부딘 : 경구용 지도부딘은 랫드(75mg/kg BID)와 토끼(250mg/kg BID)에서 태아 재흡수를 증가시켰다.

② 라미부딘 : 토끼를 대상으로 한 생식독성시험에서 라미부딘을 최대 예상 임상 노출(Cmax와 AUC에 근거)보다 적게 노출시켰을 때 초기 태자 치사율을 증가시켰다.

4) 최기형성

① 지도부딘 : 랫드의 기관형성기에 지도부딘을 어미에게 독성을 유발하는 용량(3000mg/kg/day)으로 투여했을 때 기형 발생율이 증가하였다. 보다 낮은 용량에서는 태자 이상의 근거가 관찰되지 않았다.

② 라미부딘 : 라미부딘을 랫드와 토끼에 임상 시험용량에서 사람에서 관찰되었던 것보다 각각 40 및 36배까지 노출(Cmax에 근거)시켰을 때 최기형성에 영향을 미치지 않았다.

5) 수태능

암컷 및 수컷 랫드에 있어서 경구로 투여된 지도부딘(225mg/kg BID) 또는 라미부딘(Cmax에 근거하여 예상 임상 노출의 70배 정도)에 의해 수태능 장해의 근거가 나타났다. 사람의 여성 수태능에 지도부딘 또는 라미부딘이 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. 지도부딘은 남성에 있어서 정자의 수, 형태학, 운동성에 영향을 미치지 않았다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

라미부딘․지도부딘 복합제 (경구)

(Lamivudine․Zidovudine)

사용상의 주의사항 변경대비표

기 허가사항	변경사항
사용상의 주의사항 1. 경고 1) ~ 5) <생략> 6) <신설> 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) ~ 2) <생략> 3) <신설> 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) ~ 4) <생략> 5) <신설> 4. 이상반응 1) ~ 17) <생략> <신설> ※ 국내 시판 후 조사결과 5. 일반적 주의 1) ~ 8) <생략> 9) <신설> 10) <신설> 6. ~ 13. <생략>	사용상의 주의사항 1. 경고 1) ~ 5) <좌동> 6) HIV 질환에서 발생할 수 있는 병리학적 변화와 유사한 근육병증 및 근육염은 지도부딘의 장기간 사용과 관련 있다. 따라서 이 약 사용에서도 발생할 수 있다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) ~ 2) <좌동> 3) 이부프로펜(ibuprofen) 투여 중인 환자[지도부딘과 병용 투여한 경우, 혈우병 환자에 있어서의 출혈 경향이 증가할 수 있다.] 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) ~ 4) <좌동> 5) 비타민 B12 결핍환자[지도부딘에 의해 빈혈이 발현될 위험이 있다.] 4. 이상반응 1) ~ 17) <좌동> ※ 국내 시판 후 조사결과 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 399명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 29.57%(118명/399명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 21.3%(85명/399명)이다. 구역이 8.27%(33명)로 가장 많았고, 그 다음으로 구토 3.26%(13명), 복부불쾌 3.01%(12명), 빈혈 2.76%(11명), 식욕부진 1.25%(9명), 설사 2.01%(8명), 발진 1.25%(5명), 현기증 1.25%(5명), 소화불량증 1.00%(4명), 두통 0.75%(3명), 피로 0.75%(3명), 백혈구감소증 0.75%(3명), 복통 0.25%(1명), 손톱변색 0.25%(1명), 감각이상 0.25%(1명), 과중성지방혈증 0.25%(1명), 무력 0.25%(1명), 불면 0.25%(1명), 근육통 0.25%(1명), 근육염 0.25%(1명), 호흡곤란 0.25%(1명), 간기능검사치이상 0.25%(1명) 순으로 나타났다. 이 중 예상하지 못한 이상반응은 근육염, 과중성지방혈증 각 1 명씩 보고되었다. 5. 일반적 주의 1) ~ 8) <좌동> 9) C형 간염에 동반 감염된 환자에서 지도부딘이 HIV 치료 병용요법의 한 부분으로 사용되었을 때 정확한 기전은 밝혀지지 않았으나, 빈혈을 악화시킨다는 보고가 있으므로 리바비린과 지도부딘의 병용 투여는 권장되지 않는다. 10) 골괴사 사례들은 병인론이 다인자(코티코스테로이드 사용, 알콜 섭취, 심한 면역억제, 높은 체질량 지수)로 여겨지지만, 특히 진행성 HIV감염 그리고/혹은 항레트로바이러스제 병용치료에 장기간 노출된 환자들에서 골괴사 사례 보고가 있다. 환자들은 관절통, 관절강직, 보행장애를 겪게 되면 의학적 상담을 구할 것을 권고한다. 6. ~ 13. <좌동>