<분류번호 421 : 항악성종양제>

부설판 단일제(주사)

(Busulfan)

사용상의주의사항

1.경고

이 약은 강력한 세포독성 약제로서 권장 용량에서도 심각한 골수억제를 초래할 수 있다. 이 약은 항암화학요법제의 사용 및 중증의 범혈구감소증 환자의 처치 경험이 많고 자격을 갖춘 의사의 관리 감독하에 투여되어야 한다. 적절한 치료 및 합병증의 관리는 적절한 진단 및 처치 시설이 즉시 가능할 때만 가능하다.

2.다음 환자는 사용하지 말 것.

1) 이 약물이나 부형제에 의해 과민성이거나 알러지 또는 내성의 기왕력이 있었던 환자

3.이상반응

1) 이 약의 제제에 사용된 용매 디메칠아세타마이드(DMA)가 잠재적인 암 화학요법제로서 1962년 연구되었다. 제 1상 연구에서 용량 한계 독성은 간 아미노산전이효소(SGOT) 수준의 상승으로 증명되는 간독성과 환각 등의 신경 증상 등이다. 환각은 DMA 투여 완료 후 1일에 발증하는 형태를 나타냈으며, EEG 변화와 관련이 있었다. 환각이 인정되는 최소용량은 이 약 0.8 mg/kg을 매6시간마다 16용량을 투여하는 전처치 요법에 함유된 양의 1.9배이다. 다른 신경독성은 경면(somnolence), 기면(lethargy) 및 착란(confuse) 등이다. 이 약과 함께 관찰된 DMA 및 다른 동반되는 약물들의 신경 및 간독성에 관련성 여부는 불확실하다.

2) 부작용 정보는 일차적으로 임상 연구(N=61) 및 문헌 조사를 통해 확인된 고용량 경구 부설판 전처치로 무작위 배정, 조절된 연구로부터 얻어졌다.

3) 혈액학적

① 이 약을 권장 용량 및 일정에 따라 사용했을 때, 100%의 환자에서 심한 골수억제를 일으켰다. 조혈모세포 투여에 따라 예방적인 G-CSF를 연구에 참여한 대부분의 환자에게 투여하였을 때, 평균 13일째 호중구수가 500/㎣ 이상으로 회복되었다. 이 연구에 참가한 환자당 혈소판 수혈의 평균 횟수는 6번, 적혈구 수혈의 평균 횟수는 4번이었다. 1명(2%)의 환자에서 프로트롬빈 시간이 연장된 것이 보고되었다. 중증의 과립구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 또는 이들의 복합적인 경우도 있다. CBC검사, 감별백혈구수 검사, 혈소판수 검사를 포함한 전체 혈구검사를 치료기간 및 회복될 때까지 자주 모니터되어야 한다.

② 100%의 환자에서 이식후 평균 4일째 절대 호중구수가 0.5×109/L미만으로 감소하였으며, 대부분의 환자에게 G-CSF를 투여하면 동종 이식후 평균 13일째(평균 백혈구 감소 기간 6일째) 회복되었다. 호중구 감소 기간에는 감염에 대한 예방 및 처치를 위해 예방적 또는 경험적인 항균제(세균, 진균, 바이러스)의 사용을 고려하여야 한다. 98%의 환자에서 평균 5 ~ 6일째 혈소판 감소증(25,000/㎣ 미만 또는 혈소판 수혈 필요)이 발생하였다. 69%의 환자에서 빈혈(헤모글로빈＜8.0 g/dL)이 발생하였다. 혈소판 및 적혈구 수혈은 의사의 지시에 따라 수행되어야 한다.

4) 신경계

① 이 약의 권장 용법으로 투여 후에 도달한 혈장 약물 수준과 유사한 수준을 일으킬 수 있는 용량으로 고용량 경구용 부설판을 투여한 환자에서 간질 발작이 보고되었다. 페니토인으로 전처치에도 불구하고 이 약의 자가 이식 임상 시험기간 동안 1건(1/42명)의 간질 발작이 보고되었다. 이 증례는 이 약의 마지막 투여 36시간 후, 전처치 처방의 cyclophosphamide투여 기간 동안 일어났다. 이 약의 처치 이전에 항경련제 전처치가 시작되어야 한다. 간질발작, 뇌손상의 기왕력이 있거나 다른  잠재적인 간질 발작을 일으킬 수 있는 약물을 투여하고 있는 환자에게 이 약의 권장 용량을 투여할 때는 주의를 기울여야 한다.

② 흔히 보고된 경우들은 비특이적이며 전반적인 중추신경계의 이상으로서, 불면 80%, 불안 65%, 현기증 26%, 우울증 20%였다. 1명의 환자를 제외하고는 경증, 중등증이었다.  1명에서는 중증 불면증을 경험하였다. 1명의 환자는 치명적 뇌출혈과 혼수가 발생되었으며 VOD에 따르는 다발성 장기 부전으로 사망하였다. 다른 부작용들은 섬망 1%, 긴장 1%, 착란 2%, 환각 1%, 흥분 1%, 그리고 뇌증 1% 등이었다.

5) 위장관 : 위장관 독성이 많이 나타나며 약제와 관련 있는 것으로 보였으나 중증으로 분류되는 경우는 거의 없었다. 경증/중 등증의 오심이 93%의 환자에서, 경증/중등증의 구토가 91%의 환자에서 발생하였고, 골수 이식 후 28일에 걸쳐 중증 오심이 4% 에서 발생하였다.  이 약의 주입 동안, 구토는 골수 이식일에서 4일간의 발생이 38% (39/103) 이었으나 모든 환자는 그 용량을 유지하였다. 위염은 13% 환자에서 중증, 83%에서 경증/중등증이었고,  6%에서 경증/중등증의 식도염, 중증 식욕감퇴는16%, 경증/중등증은 64%로 나타났으며,  설사는 6%에서 중증, 74%에서 경증/중등증이었고, 경증/중등증 변비는 31%의 환자에 서, 장폐쇄증은 7%에서 발생하였고 중증은 2%였다.  40%의 환자는 경증/중등증의 소화불량을 경험하였고, 2%의 환자는 경증 토혈을 경험하였으며, 경증/중등증의 직장출혈은 24%의 환자에서 나타났고, 1 명의 환자는 중증의 심각한 위장관 출혈을 경험하였다.

6) 간 : 고빌리루빈혈증이 37%환자에서 관찰되었고 3%에서 생명을 위협할 정도였으며, 간정맥 폐쇄성 질환과 연관되었다. 중증은 8%, 경중/중등증은 26%에서 관찰되었으며, 이 중 이식편 대 숙주 질환과 관련된 환자가 6명이었다. 중증의 sGPT 상승은 2% 환자에서, 경증/중등증의 sGPT 상승은 23%의 환자에서 관찰되었고, sGOT는 환자의 10%에서 증가되었으며, alkaline phospatase 상승은 12%에서 경증/중등증이었다. 경증/중등증의 황달은 8%환자에서 나타났으며, 이식편대 숙주 질환이나 간정맥 폐쇄성 질환과 연관된 경우가 4%였다. 경증/중등증 간비대는 5%의 환자에서 보였다.

7) 간정맥 폐쇄성 질환

① VOD는 이식전 치료의 합병증으로 가능성이 있다. 6%의 환자 (6/103)가 경험했으며 2%가 치명적이었고, 2%가 중증, 2%가 중등증이었다.

② 최근의 문헌에 의하면 시간 곡선에 대한 혈장 농도하의 높은 부설판 면적(AUC) 수준(>1,500㎛·min)이 진행성 간정맥 폐쇄 성 질환(HVOD)의 위험성을 높일 수 있다고 제시한다. 선행 방사선 치료, 3회 이상의 암화학요법치료 혹은 선행 조혈모세포 이식을 받은 환자에서, 권장 용량과 일정에 따른 경우에도 간정맥 폐쇄성 질환의 가능성이 증가될 수 있다. 간정맥 폐쇄성 질환이 동종 이식시 이 약을 투여한 환자의 8.2%(5/61례)에서 진행되었으며, 2/5례(40%)가 사망하였다. Jones criteria가 이 임상시험에서 HVOD의 진단(고빌리루빈혈증, 다음 3가지 증상중 2증상: 통증성 간종양, 5% 이상 체중증가 또는 복수증)에 사용되었다. 무작위 배정, 조절 연구로부터의 문헌에 보고된 HVOD의 발생률은 7.7% ~ 12%였다.

8) 이식편 대 숙주 질환 : 이식편 대 숙주 질환은 동종 이식을 받은 환자의 15% (9/1) 에서 발생하였는데, 2%에서 중증, 13%에서 경증/중등증을 보였고, 이식 후 28일에는 3%의 환자가 심각한 이식편대 숙주 질환을 나타내었다.

9) 부종 : 71%의 환자에서 부종, 혈량과다, 체중증가를 나타내었다. 모든 경우가 경증/중등증이었으며, 한명의 환자에서 중등증의 모세혈관 누출 증후군을 보였다.

10) 감염/발열 : 39%의 환자(40/103)가 한가지 이상의 감염을 경험했으나, 83%(33/40)는 경증이나 중등증이었다. 폐렴으로 인하여 1%의 환자는 치명적이었고, 3%에서 생명을 위협할 정도였다. 다른 감염들은 3%에서 중증을 보였다. 발열은 87%의 환자에서 보고되었는데, 경증/중등증은 84%, 중증은 3%였다. 47%의 환자가 오한을 경험했으며, 그 중 46%가 경증/중등증, 1%가 중증이었다.

11) 심혈관계

① 경증/중등증 빈맥은 50%의 환자에서 나타났으며, 다른 심박동 이상은 모두 경증/중등증 이었다. 부정맥은 3%의 환자가 경험하였는데, 심방세동이 2%, 심실기외수축이 1%, 서맥 1%, 경증/중등증의 혈전증이 27%환자에서 나타났으며, 흔히 중심정맥 카테터와 관련이 있었다. 1명의 환자는 증증의 대퇴동맥 혈전증을 경험하여, 항응고 치료로 조절되었다.

② 고혈압은 25%의 환자에서 관찰되었으며 1%는 중증 고혈압이었다. 저혈압은 17%의 환자에서 보였으며 2%가 중증이었고, 경증 혈관확장은 23%환자에서 보고되었다. 기타 심혈관계 부작용으로는 경증 심비대, 경증 심전도 이상, 중등증 심막삼출, 중등증 심박출 저하, 중등증 심낭염 등이 있었다. 모든 경우 3% 이하의 발생률이었고, 주로 cyclophosphamide 투여 후에 나타난 것으로 보고되었다.

③ 조혈모세포 이식을 위한 전처치 요법으로 고용량 경구 부설판 및 cyclophosphamide를 투여 받은 소아 지중해성 빈혈 환자 (8/400 또는 2%)에 있어서 심장 압박이 보고되었다. 8명의 소아 중 6명이 사망하였으며 2명이 신속한 심막천자로 살아났다. 복통 및 구토가 대부분의 환자에 있어서 압박으로 진행하였다. 이 약의 임상시험에서 투여된 환자 중 심장압박을 경험한 환자는 없었다.

12) 폐

① 경증/ 중등증 호흡곤란은 22%, 중증은 2%였다. 1명의 환자는 중증 과통기를 보였고, 4%의 환자는 경증/ 중등증이었다. 호흡부전은 2명의 환자에서 발생되었는데, VOD, 뇌출혈 및 폐렴과 관련되었다. 경증/중등증의 비염과 기침이 44%와 36% 환자에서 나타났으며 대부분 경증이었다. 비출혈은 경증은 22%에서, 중등증은 1%에서 관찰되었다. 폐포 출혈은 1%에서 있었고, 중증이 1%로서 생명을 위협할 정도였다. 이 외의 폐의 문제들은 경증이나 중등증으로서 호흡음 이상이 34%, 인두염 27%, 딸꾹질 17%, 천식 7%, 무기페 3%, 늑막 삼출 3%, 그리고 저산소증 1%였다.

② 폐섬유증을 동반한 기관지 폐 이형성증은 만성적 부설판 치료 후 드물게 발생한 합병증이다. 평균 증상 발현은 치료 4년 이후였다(4개월에서 10년).

13) 신장 : 크레아티닌은 17%환자에서 경증/중등증으로 증가하였다.  BUN은 2%의 환자에서 증가하였으며 1%에서는 중증이었다. 13%의 환자가 배뇨곤란을, 11%가 핍뇨를, 9%가 혈뇨를 경험하였다. 모든 경우 1%의 혈뇨를 제외하고는 경증이나 중등증이었다. 중등증 신부전은 2%이 환자에서 보고되었다.

14) 피부 : 경증/중등증 발진이 50%에서, 경증 소양증이 29%에서 보고되었다. 탈모는 12%에서 경증, 3%에서 중등증이었다. 경증 혈관성 발진은 8%에서 나타났고, 경증/중등증 반구진성 발진은 7%에서 보고되어 있다.

15) 대사성 : 57%의 환자에서 고혈압이 발생되었으며, 5%에서 중증이었다. 반수 이상의 환자는 다소의 전해질 불균형을 경험하였으며, 대체로 전해질이 감소되는 경향으로서 심각한 경우는 없었다. 경증/중등증 저마그네슘혈증이 64% 환자에서, 경증/중등증 저칼륨혈증이 57%에서, 중증 저칼륨혈증은 1%에서 나타났으며, 경증/중등증 저칼슘혈증이 40%에서, 중증 저칼슘혈증은 3%에서 보고되었다. 저인산혈증은 21%에서 경증/중등증으로 관찰되었으며, 경증/중등증 저나트륨혈증이 3%에서 발생하였다.

16) 기타 : 두통: 경증/중등증 65%, 중증 4%, 복통: 경증/중등증 61%, 중증 2%, 무력증: 경증/중등증 56%, 중증 1%, 비특이적 통증: 경증/중등증 40%, 중증 1%, 알레르기 반응: 경증/중등증 31%, 중증 1%, 정주 부위 염증: 경증 23%, 정주 부위 통증: 경증/중등증 17%, 흉통: 경증/중등증 23%, 요통: 경증/중등증 18%, 근육통: 경증/중등증 17%, 그리고 관절통: 경증/중등증이 13%였다.

표1. 자가 혹은 동종 조혈모세포 이식환자(n=103)에서 전처치 요법으로 이 약을 투여한 경우 혈액학적 이상반응(20%)의 발생 요약

혈액학적 이상반응	발생율(환자수)
빈혈 3도(6.5-7.9g/dL) 4도(6.5g/dL)	62(64) 6(6)
백혈구 감소증 3도(1,000-1,900세포/㎣) 4도(1,000세포미만)	0 96(99)
혈소판 감소증 3도(25-49세포/㎣) 4도(25세포미만)	2(2) 91(94)
환자당 혈소판 수혈 회수 자가이식(n=41) 동족이식(n=60)	3 6
환자당 적혈구 수혈 회수 자가이식(n=37) 동족이식(n=53)	3 4

표2. 자가 혹은 동종조혈모세포이식(n=103)후 28일까지 비혈액학적 이상반응 발생(20%이상)요약

비혈액학적 이상반응		발생율
전신적	발열 두통 복통 무기력 오한 통증 알레르기 반응 전신부종 정주부위 염증 흉통	87 69 62 56 47 41 32 27 23 22
심혈관계	빈맥 혈전증 고혈압 혈관확장	50 27 25 23
소화기계	오심 위염(점막염) 구토 식욕감퇴 설사 소화불량 변비 직장질환	97 96 91 80 80 40 31 24
대사 및 영양장애	저마그네슘혈증 저칼륨혈증 고혈당 저칼슘혈증 고빌리루빈혈증 부종 간효소(sGPT) 저인산혈증	64 58 57 43 37 37 25 21
신경계	불면 불안 현기 우울	80 65 26 20
호흡기계	비염 기침 폐질환 인두염 비출혈 호흡곤란	44 36 34 27 23 23
피부	발진 소양증	50 29

독성의 경중에 관계없이 기술한 것임

표3. 혈모세포 이식전 고용량 경구 busulfan투여시 비혈액학적 부작용 발생 결과

(43가지 연구 결과 종합)

비혈액학적 부작용	%발생율(환자수)
위염, 점막염 발열 오심/구토 발진 설사 급성 GVHD 만성 GVHD 감염 출혈성 방광염 간정맥 폐쇄성 질환 간질성 폐렴 간질 발작	85(483/571) 83(379/457) 72(52/172) 67(38/57) 58(28/48) 45(187/413) 35(301/848) 31(128/407) 15(149/968) 13(153/1196) 11(45/415)

국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 723명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 723명 모두에게서 총 2,778건이 보고되었으며, 보고된 이상반응 중 약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 이상반응 발현율은 98.89%(715명/723명, 총 2,503건)로 '백혈구감소증' 98.89%(715명/723명), '혈소판감소증' 98.48%(712명/723명), '빈혈' 39.00%(282명/723명), 'SGPT 상승' 11.07%(80명/723명), '구내염' 10.93%(79명/723명), 'SGOT 상승' 9.96%(72명/723명), '오심' 9.13%(66명/723명), '림프구감소증' 7.75%(56명/723명), '고빌리루빈혈증' 7.47%(54명/723명), '구토' 6.78%(49명/723명)의 순으로 조사되었다. 신체기관별로 분류하면 다음과 같다.

․ 혈액/림프계 : 백혈구감소증, 림프구감소증, 호중구감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증, 혈소판감소증, 응고장애, 빈혈

․ 위장관계 : 구내염, 오심, 구토, 설사, 점막염, 복통, 소화불량증, 식욕부진, 위장관 출혈, 췌장염, 식도염, 장폐색증

․ 간 및 담도계 : SGPT, SGOT 상승, 고빌리루빈혈증, 간효소 증가, 간정맥폐쇄성질환, 간비대, 간기능이상, 황달, 간염, 간비종, 감마-GT 이상, 문맥부종

․ 전신 : 열, 복수, 흉통, 아나필락시양 쇼크, 패혈증, 단순포진 감염

․ 피부 및 부속기관 : 발진, 피부염, 피부병변

․ 요로계 : 비단백질소증가, 혈뇨, 크레아티닌 증가, 급성 신부전, 신부전, BUN 증가, 신장염

․ 호흡기계 : 폐렴, 호흡곤란, 인두염, 폐부종, 폐포출혈, 호흡부전, 후두염

․ 대사 및 영양 : 체중증가(간정맥폐쇄성질환에 의한 증상), 저칼륨혈증, 고혈당증, ALP증가, 알부민저하, 고나트륨혈증, 저칼슘혈증

․ 중추 및 말초신경계 : 두통, 현기증, 경련, 안구진탕증

․ 심혈관계 : 고혈압, 뇌증, 심부전

․ 혈관 : 뇌출혈

․ 정신신경계 : 불면, 환각

․ 심근, 심내막, 심막 : 승모판부전증

․ 투여부위 : 중심정맥관 감염

․ 기타 : 이식편대숙주반응

약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 이상반응 중 예상치 못한 이상반응으로는 '응고장애', '간비종',  '피부 병변', '알부민 저하', '안구진탕증', '심부전', '승모판부전증'이 각 0.14%(1명/723명)으로 총 0.97%(7명/723명, 7건)가 보고되었다. 중대한 이상반응으로 보고된 사례는 ‘패혈증’, '백혈구감소증'이 각 1.52%(11명/723명), '간정맥폐쇄성질환'이 0.97%(7명/723명), '이식편대숙주반응'이 0.83%(6명/723명), '호중구감소증', '혈소판감소증', '급성 신부전', '폐렴', '뇌출혈'이 각 0.69%(5명/723명), ‘고빌리루빈혈증’이 0.41%(3명/723명), ‘림프구감소증’, ‘범혈구감소증’, ‘위장관출혈’, ‘폐포출혈’, ‘감염’이 각 0.28%(2명/723명), ‘응고장애’, ‘빈혈’, ‘점막염’, ‘간기능이상’, ‘황달’, ‘열’, ‘아나필락시양쇼크’, ‘비단백질소증가’, ‘크레아티닌 증가’, ‘신부전’, ‘BUN증가’, ‘호흡곤란', '폐부종', ‘호흡부전’, ‘심부전’, ‘중심정맥관 감염’이 각 0.14%(1명/723명) 등 총 48명에서 89건이 보고되었다.

4. 일반적인 주의

1) 이 약의 권장량을 투여시 심각한 골수억제가 많이 일어나며, 호중구 감소, 혈소판 감소, 빈혈 혹은 복합적으로 나타날 수 있다. 환자는 국소적 혹은 전신적 감염이나 출혈의 징후와 혈액학적 상태가 자주 모니터 되어야 한다.

2) 이 약을 환자에게 투여할 경우 이차적인 악성질환의 가능성에 대해 설명해야 한다.

3) 이 약을 투여하는 환자는 생착이 이루어질 때까지 매일 백혈구 감별수치와 혈소판의 정량적 검사를 포함한 CBC를 시행해야 한다.

4) 간정맥 폐쇄성 질환으로 시작되는 간독성을 검출하기 위해서 혈청 transaminase, alkaline phosphatase, 빌리루빈을 이식 후 28일까지 매일 측정해야 한다.

5. 상호작용

1) 이트라코나졸은 이 약의 clearance를 25% 이상 감소시키며, 어떤 환자에서는 AUC를 1,500 μM·min이상 높일 수 있다. 이 약은 Glutathione transferase 효소억제제로 알려진 항진균제(플루코나졸)나, 5-HT 계열 항구토제 (odansetron, granisetron) 등과 병용 사용될 수 있다.

2) 페니토인은 이 약의 클리어런스를 10% 혹은 그 이상 증가시키는 것으로 보고되어 있는데, GST(glutathion-S-transferase)의 유도로 인한 것이었다. 이 약물의 약물동력학 연구는 페니토인을 투여한 환자에 대해 수행되었기 때문에 이 약의 권장 용량에서의 클리어런스는 줄어들었을 것이며 페니토인을 투여하지 않은 환자에 대해서는 높은 AUC를 나타낼 것이다.

3) 이 약은 글루타치온과의 결합하여 체외로 제거되므로 혈중과 조직의 글루타치온 농도를 감소시키는 경향을 가진 아세트아미노펜을 동시에, 혹은 72시간 이내에 사용할 경우, 클리어런스가 변화될 수 있다.

6. 임부에 대한 투여

1) 이 약은 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아에 유해하게 작용할 수 있다. 이 약은 임산 기간중에 투여했을 때, 마우스, 랫트 및 토끼의 차산자에 대해 최기형성을 유발하였다. 기형과 이상은 근골격계, 체중, 크기에서 나타났다. 임신중의 랫트에 있어서 이 약은 암컷 및 수컷의 차산자에서 난소 및 정소에 생식세포가 없는 불임을 유발하였다.

2) 용매인 DMA는 임신중의 여성에게 투여했을 때 태아 독성을 유발할 수 있다. 랫트에 있어서 400 mg/kg/일(mg/㎡ 기준으로 했을때, 이 약에 함유된 일일 DMA 용량의 약 40%)용량의 DMA를 기관 발생 기간 중에 투여했을 때 심각한 발생 장애를 일으켰다. 가장 현저한 이상으로 전신 부종, 구개열, 척추이상, 늑골이상 및 심장혈관의 중증 이상을 일으켰다.

3) 이 약이나 DMA 모두에 대하여 임신한 여성에 대한 적절하고 잘 조절된 연구는 없었다. 임신중에 이 약을 투여하는 도중 임신하게 되었을 경우에는 환자에게 태아가 위험에 노출된 것을 알려야 한다. 임신이 가능한 여성에게는 임신을 피하도록 충고하여야 한다.

7. 수유부에 대한 투여

이 약이 모유로 배출되는지는 알려져 있지 않다. 그러나 많은 약제가 모유로 배설된다는 점과 인체와 동물의 종양 유발성을 고려하면, 투약시 모체에 미치는 중요성을 감안하여 수유 중단이나 투약 중단을 결정해야 한다.

8. 소아에 대한 투여

1) 임상연구에서 여러 다양한 악성 혈액 질환(15명) 및 비악성 질환(9명)에 대해 조혈모세포를 이식하기 전, 이식 전처치의 레지멘으로서 이 약을 투여 받은 24명의 소아 환자들을 대상으로, 이 약의 약물 동태학적 특성을 평가하였다. 이 소아 환자들이 속한 연령 범위는 생후 5개월 ~ 16세(중앙값 3세)이었다. 이 약의 투약은, 실제 체중에 근거하여 환자가 4세 초과일 경우에 0.8 mg/kg, 4세 이하일 경우에 1.0 mg/kg의 초기 투여용량으로 900 ~ 1350 μM·min의 AUC에 도달하는 것을 목표로 하였다. 1회 투약을 마친 후에 혈중 농도에 근거하여 투여용량이 적정 되었다.

2) 환자들에게 2시간에 걸친 정맥 내 주입에 의해서 6시간 간격으로 4일 동안 총 16회의 이 약을 투여한 다음, 4일 동안 1일 1회, 50 mg/kg의 Cyclophosphamide를 투여하였다. 하루 동안 휴약한 후에 조혈모세포가 주입되었다. 발작 예방을 위해 모든 환자들에게 페니토인을 투여하였다. 71%(17/24)의 환자가, 첫 회의 투약에서 이 약의 목표 AUC(900 ~ 1,350±5% μM·min)에 도달하였다. 9 및 13 회 투약 시에는 항정상태에서의 약물 동태학적 평가가 실시되었다. 23명의 평가 가능한 환자들 중 21명에 대하여 이 약의 AUC가 목표 범주 내에 있는 것으로 관찰되었다.

3) 24명의 모든 대상환자가 호중구감소증(절대 호중구 수 < 0.5 ×109/L) 및 혈소판감소증(혈소판 수혈 또는 혈소판 수 < 20,000/mm3)을 경험하였으며, 환자의 79%(19명/24명)는 림프구 감소증(절대 림프구 수 < 0.1×109)을 나타내었다. 23명의 환자는 절대호중구수(ANC)가 0.5 ×109/L 초과로 회복되었다(회복에 소요된 시간의 중앙값 = 이식일 +13일; 범위 = 이식일 +9일~ +22일). +20일에 사망한 1명의 환자는 ANC가 0.5 ×109/L 초과로 회복되지 않았다.

4) 임상시험 동안 총 4명(17%)의 환자가 사망하였다. 이중 2명의 환자는 이식을 받은 지 28일 이내에 사망하였다.; 1명은 폐렴과 모세혈관 누출 증후군을 나타내었고, 다른 1명은 폐렴과 간정맥 폐색성 질환을 나타내었다. 한편, 또 다른 2명의 환자들은 100일 이전에 사망하였다.; 1명은 진행성 질환으로 인해, 다른 1명은 다기관 부전(multi-organ failure)으로 인해 사망하였다.

5) 임상시험 기간(이식일 -10일 ~ 이식일 +28일) 동안, 혹은, 시험 후 조사 기간(시험종료일 +29일 ~ +100일) 동안, 24명의 모든 대상환자들로부터 이상 반응이 보고되었으며, 구토(100%), 오심(83%), 구내염(79%), 간 정맥 폐색성 질환(HVOD, 21%), 이식편대숙주질환(GVHD, 25%) 및 폐렴(21%) 등이 포함되었다.

6) 이약의 소아환자에 대한 투여경험은 제한적이며 추천용량은 소규모의 어린이 환자를 대상으로 한 임상시험에서 평가되었다.

9. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에서 투여된 61명의 환자중 5명이 55세 이상(57~64세)이었다. 모든 환자에서 골수 억제 및 생착이 성공하였다.

10. 신장해 및 간장해 환자에 대한 투여

이 약의 신장해 및 간부전 환자에 대한 연구는 아직 이루어지지 않았다.

11. 과량투여시의 처치

1) 이 약의 과량 사용시, 조혈모세포 이식 이외에 해독에 효과적인 방법은 알려진 바 없다.

2) 주요 독성 작용으로는 심각한 골수형성 부전, 골수 무형성, 범혈구 감소증 등과 함께 중추 신경계, 간, 폐, 및 위장관에도 영향이 있을 수 있다.  혈액학적 상태가 주의 깊게 관찰되어야 하며 내과적인 지지요법이 필요하다.

3) 조혈모세포 이식을 하지 않을 때 이 약의 권장용량은 부설판 과량투여가 될 수 있다. 18kg의 4세 소아에게 일회 140mg 의 용량의 부설판 경구용 정제를 투여 후 생존한 경우가 보고되어 있다. 또한 2세 소아에서 예정된 골수이식 전 총 용량 23.3mg/kg, 즉 일회당 2.1mg/kg의 경구 부설판을 의도하지 않게 과량으로 투여한 경우에도 후유증을 남기지 않은 사례가 있었다. 한편 10세 남아에서 2.4g의 용량의 급속한 투여는 치명적이었다.

4) 이 약은 투석이 가능하다는 보고가 있으므로 과량 투여시 혈액 투석이 고려되어야 할 것이다. 이 약은 글루타치온과의 결합으로 대사되므로 글루타치온의 투여도 고려되어야 한다.

5) 이 약을 랫트에 1회 정주할 때 LD50은 19mg/kg 이었다. 개에서 각각 1.0mg/kg 과 4.0mg/kg의 용량을 6시간 간격으로 4일간 정주할 경우 치사량은 4mg/kg 용량(4일간 누적용량 64mg/kg)이었다. 1mg/kg(4일간 누적 용량 16mg/kg)을 개에 투약한 경우는 생존 가능하였으며, 0.25mg/kg (누적 용량 4mg/kg) 용량은 관찰 가능한 효과가 없었다.

12. 적용상의 주의

1) 다른 세포 독성 화합물과 같이 이 약의 조작과 취급에는 주의를 요한다. 피부에 노출시 피부 반응이 일어날 수 있어 장갑 사용이 권장된다. 만약 이 약이나 희석된 용액이 피부나 점막에 접촉되면 즉시 물로 세척한다.

2) 이 약은 무색 투명의 용액이다. 비경구 약물 제품은 육안으로 미립자 물질과 변색이 있는지 투약 전 확인해야 한다. 만약 미립자 물질이 이 약의 앰플에서 발견되면 사용해서는 안된다.

13. 기타

1) 발암성 : 이 약을 랫트의 정맥 내에 주입할 때 비장 및 난소 종양의 유병률 증가가 관찰되었다. 랫트의 경구와 복강 내로 이 약을 투약한 경우나, 마우스의 복강 내로 주입한 경우에는 증가가 없었다. 따라서 이 약의 암유발 가능성은 '한정적'인 것으로 결론지었다. 이 약은 인체에서 발암원일 수 있다. 243환자의 연구에서 범혈구 감소증을 보인 19명 환자 중 기관지 기원 암종 치료로서 외과수술에 보조적으로 이 약을 사용한 경우, 4명에서 급성 백혈병을 유발하였다. 임상적으로 부설판 치료후 5~8년에 백혈병이 발현되었다.

2) 유전독성: 이 약은 변이원이며, 염색체이상 유발원이다. In vitro 시험인 미생물을 이용한 복귀돌연변이시험, 초파리를 이용한 돌연변이시험에서 양성을 나타내었다. In vivo시험인 랫트, 마우스, 햄스터 및 사람에서 염색체이상 유발이 보고되었다.

3) 수태능 : 이 약은 랫트와 마우스에서 불임을 초래하였다. 용매인 DMA도 수정능력을 손상할 수 있다. 0.45 mg/kg/일의 용량의 DMA를 매일 랫트에 9일간 투여(mg/㎡ 기준으로 했을 때, 이 약에 함유된 총 DMA용량의 약 44%) 하였더니 정자생산을 유의성 있게 감소시켰다. 2.2 g/kg의 단일용량(mg/㎡ 기준으로 했을 때, 이 약에 함유된 총 DMA 용량의 약 27%)을 정맥주입 4일 후 투여하였더니 100%의 시험된 햄스터에서 임신이 종료되었다.

4) 이 약을 투여한 환자 중 심장 압박을 경험한 경우는 없었으나, 용혈성빈혈을 앓고 있는 소수의 환자에서, 고용량의 이 약과 cyclophosphamide를 조혈모세포 이식에 앞서 전처리로 투약한 경우 복통, 구토가 선행되었으며 심장압박이 보고되었다. 이 경우 심장압박은 치명적인 경우가 종종 있었다.

5) 난소 억제와 무월경은 만성적, 저용량의 이 약으로 치료한 경우로서, 만성 골수성 백혈병을 가진 폐경 전 여성 환자에서 흔히 일어난다. 이 약은 암컷 랫트의 난모세포를 감소시킨다. 이 약에 의한 수컷 랫트와 햄스터에서의 불임은 무정자증과 고환 위축이 원인으로 밝혀져 있다.

6) 이 약의 만성 치료에 따른 합병증으로 기관지 폐 이형성증과 폐섬유증이 드물게 관찰되었다. 평균 증상 발현은 최초 복용 후 4년 이후였다(4개월에서 10년).

부설판 단일제(주사)

(Busulfan)

사용상의 주의사항 변경대비표

기 허가사항	변경사항
사용상의 주의사항 <생략> 3.부작용 1) ~ 16) <생략> 표1, 표2, 표3 <생략> <신설>국내 시판 후 조사결과	사용상의 주의사항 <좌동> 3. 이상반응 1) ~ 16) <좌동> 표1, 표2, 표3 <좌동> 국내 시판 후 조사결과 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 723명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 723명 모두에게서 총 2,778건이 보고되었으며, 보고된 이상반응 중 약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 이상반응 발현율은 98.89%(715명/723명, 총 2,503건)로 '백혈구감소증' 98.89%(715명/723명), '혈소판감소증' 98.48%(712명/723명), '빈혈' 39.00%(282명/723명), 'SGPT 상승' 11.07%(80명/723명), '구내염' 10.93%(79명/723명), 'SGOT 상승' 9.96%(72명/723명), '오심' 9.13%(66명/723명), '림프구감소증' 7.75%(56명/723명), '고빌리루빈혈증' 7.47%(54명/723명), '구토' 6.78%(49명/723명)의 순으로 조사되었다. 신체기관별로 분류하면 다음과 같다. ․ 혈액/림프계 : 백혈구감소증, 림프구감소증, 호중구감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증, 혈소판감소증, 응고장애, 빈혈 ․ 위장관계 : 구내염, 오심, 구토, 설사, 점막염, 복통, 소화불량증, 식욕부진, 위장관 출혈, 췌장염, 식도염, 장폐색증 ․ 간 및 담도계 : SGPT, SGOT 상승, 고빌리루빈혈증, 간효소 증가, 간정맥폐쇄성질환, 간비대, 간기능이상, 황달, 간염, 간비종, 감마-GT 이상, 문맥부종 ․ 전신 : 열, 복수, 흉통, 아나필락시양 쇼크, 패혈증, 단순포진 감염 ․ 피부 및 부속기관 : 발진, 피부염, 피부병변 ․ 요로계 : 비단백질소증가, 혈뇨, 크레아티닌 증가, 급성 신부전, 신부전, BUN 증가, 신장염 ․ 호흡기계 : 폐렴, 호흡곤란, 인두염, 폐부종, 폐포출혈, 호흡부전, 후두염 ․ 대사 및 영양 : 체중증가(간정맥폐쇄성질환에 의한 증상), 저칼륨혈증, 고혈당증, ALP증가, 알부민저하, 고나트륨혈증, 저칼슘혈증 ․ 중추 및 말초신경계 : 두통, 현기증, 경련, 안구진탕증 ․ 심혈관계 : 고혈압, 뇌증, 심부전 ․ 혈관 : 뇌출혈 ․ 정신신경계 : 불면, 환각 ․ 심근, 심내막, 심막 : 승모판부전증 ․ 투여부위 : 중심정맥관 감염 ․ 기타 : 이식편대숙주반응 약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 이상반응 중 예상치 못한 이상반응으로는 '응고장애', '간비종', '피부 병변', '알부민 저하', '안구진탕증', '심부전', '승모판부전증'이 각 0.14%(1명/723명)으로 총 0.97%(7명/723명, 7건)가 보고되었다. 중대한 이상반응으로 보고된 사례는 ‘패혈증’, '백혈구감소증'이 각 1.52%(11명/723명), '간정맥폐쇄성질환'이 0.97%(7명/723명), '이식편대숙주반응'이 0.83%(6명/723명), '호중구감소증', '혈소판감소증', '급성 신부전', '폐렴', '뇌출혈'이 각 0.69%(5명/723명), ‘고빌리루빈혈증’이 0.41%(3명/723명), ‘림프구감소증’, ‘범혈구감소증’, ‘위장관출혈’, ‘폐포출혈’, ‘감염’이 각 0.28% (2명/723명), ‘응고장애’, ‘빈혈’, ‘점막염’, ‘간기능이상’, ‘황달’, ‘열’, ‘아나필락시양쇼크’, ‘비단백질소증가’, ‘크레아티닌 증가’, ‘신부전’, ‘BUN증가’, ‘호흡곤란', ‘폐부종’, ‘호흡부전’, ‘심부전’, ‘중심정맥관 감염’이 각 0.14%(1명/723명) 등 총 48명에서 89건이 보고되었다.