<분류번호 629 : 기타의 화학요법제>

자나미비어 단일제(경구흡입제)

(Zanamivir)

사용상의주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말것

(1) 이 약 또는 유당에 과민증의 기왕력이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 호흡기질환을 앓고 있는 환자 :

(1) 중증 천식환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 임상시험에서 확립되지 않았다. 경중 및 중등증 천식환자에 대한 임상약리시험에서, 이 약을 흡입한후 1명의 환자의 1초간 노력성 호기량 (FEVI:Forced Expiratory Volume in 1 second)이 가역적으로 감소하였으나 다른 10명의 평가 가능한 환자들의 폐기능이나 기관지 과민반응에는 유의적인 영향이 없었다.

(2) 인플루엔자 치료를 위해 이 약을 사용한 환자(이 중 일부는 이전에 호흡기질환 병력이 없었음)에서 기관지경련이나 호흡기능 저하가 드물게 보고되었다. 인플루엔자 감염은 호흡기의 과민반응 증가와 관련이 있을 수 있고 몇몇 환자에서는 여러분은 임상 증상이 수반되기에 연관성을 평가하는 것이 어렵지만 호흡기능 저하는 이 약과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 생각된다.

(3) 중증 또는 대상부전이 수반된 만성 폐쇄성 폐질환이나 천식을 앓고 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 기관지경련이나 호흡기능 저하를 경험한 환자는 약물투여를 중단하고 의사의 진찰을 받아야 한다. 호흡기질환을 앓고 있는 환자들이 이 약을 사용할 경우에는 속효성 흡입용 기관지 확장제를 소지하도록 해야 한다. 만성 폐질환을 앓고 있는 환자에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 특히 이 약은 중증 또는 대상부진이 수반된 만성폐쇄성폐질환이나 천식을 앓고 있는 환자에게서는 유효성이 확인되지 않았으며 이들 환자에게서 심각한 이상반응이 보고되어 있다. 그러므로 천식이나 만성 폐쇄성폐질환을 앓고 있는 호흡기 질환 환자들의 치료에 이 약이 일반적으로 권장되지 않는다.

(4) 호흡기질환을 앓고 있는 환자에게는 기관지경련의 위험이 있음을 조언해야하며, 만약 치료 도중에 천명, 가쁜 호흡, 기관지 경련의 기타 징증후 또는 증상과 같은 호흡기 증상이 증가하면 이 약의 투여를 중단하고 의사와 상담하도록 한다. 천식이나 만성폐쇄성질환을 앓고 있는 환자들에게 이 약을 처방할 경우에는 환자들에게 위험성을 주지시키고 호흡기능을 주의 깊게 감시하며, 환자를 면밀히 관찰하고, 속효성 기관지 확장제를 포함하여 적절한 지지요법이 가능하도록 해야 한다. 속효성 흡입용 기관지 확장제를 소지하도록 해야 한다. 환자들은 이 약을 사용하기 전에 흡입용 기관지 확장제를 사용하도록 함으로써, 흡입용 기관지 확장제와 함께 사용할 수 있도록 한다.

3. 이상반응

1) 임상시험

(1) 2% 이상 발생되는 이상반응은 표 1에 있으며 이 약의 내약성은 우수하였다. 임상시험에서(고령자, 만성 질환 환자같은 위험율이 높은 환자들에 대한 시험을 포함함) 치료 중 및 치료 후에 부작용이 보고된 환자의 퍼센트 및 그 부작용의 유형은 위약투여군과 유사하였다. 가장 흔한 부작용은 인플루엔자 유사 증상 및 증후와 구별할 수 없는 것들이었다. 성인에서 설사, 현기증, 오심, 구토가 보고되었으나 이 약과의 인과관계는 분명하지 않다.

소아에게서의 이상반응의 특징 및 빈도는 성인에서 보고된 것과 유사하다. 약물과 관련이 있을 것으로 생각되는 이상반응의 발현율은 이 약과 위약 투여군 모두 2%였다.

(2) 예방 임상시험에서 예방요법을 실시하는 동안 1.5% 이상 발생되는 이상반응은 표 2에 있으며 보고된 이상반응의 발현율과 유형은 자나미비어 투여군과 위약 투여군에서 유사했다. 가장 흔한 이상반응은 인플루엔자와 그 외 다른 바이러스성 호흡기 감염의 전형적인 증상 및 징후인 두통, 인후와 편도 불편과 통증, 기침, 코 관련 증상 및 징후이다. 소아군(5~11세 및 12~16세)에서 보고된 이상반응의 발현율과 유형은 자나미비어 투여군과 위약 투여군에서 뚜렷한 차이가 없었다.

약물과 관련이 있을 것으로 보고된 이상반응의 발현율은 이 약과 위약 투여군 모두 5%였다. 이 가운데 1.5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 두통 뿐이었다. 약물과 관련이 있을 것으로 생각되는 위장관 관련 이상반응 및 하기도 관련 이상반응은 1.5% 미만으로 보고되었다.

(3) 과민반응: 안면 및 구강인두 부종, 피부발진, 두드러기 등의 알러지 반응이 드물게 보고되었다.

(4) 호흡기: 기관지 경련, 호흡곤란이 드물게 보고되었다.

(5) 권태, 피로, 발열, 복부통증, 근육통, 관절통이 드물게 보고되었으나 발생율은 위약투여군과 유사하였다.

(6) 간효소치 및 CPK의 상승, 림프구 감소, 호증구 감소가 나타났으나 발생률은 위약투여군과 유사하였다.

표1. 인플루엔자 감염증을 치료하기 위하여 성인에게 1일 2회 이 약을 흡입투여한 환자에서 2% 이상 발생한 이상반응

	치료기간		치료 후
	위약투여군 (973명)	리렌자투여군 (1703명)	위약투여군 (973명)	리렌자투여군 (1703명)
총 이상반응	39%	35%	26%	24%
귀, 코, 목 코 관련 증상 및 징증후 인후 및 편도 불편과 통증 귀, 코, 인후 간염	4% 2% 2%	3% 2% 2%	3% 2% 2%	3% 2% 2%
위장관 오심,구토 설사	4% 3%	4% 2%	1% 1%	1% 1%
호흡기 기침 기관지염	3% 3%	2% 1%	3% 2%	2% 1%
신경학적 두통	3%	3%	4%	4%

표2. 성인과 청소년, 소아에서 예방임상시험동안 1.5% 이상 발생한 이상반응*

	가정		지역사회
	리렌자 1,068	위약 투여군** 1,059	리렌자 2,231	위약 투여군** 2,239
하기도 바이러스성 호흡기 감염 기침 기관지경련유사반응	13% 7% <1%	19% 9% 1%	3% 17% 2%	4% 18% 3%
신경학적 두통	13%	14%	24%	26%
귀, 코, 인후 코 관련 증상 징후 인후와 편도 불편과 통증 코 염증 귀, 코, 인후 감염	12% 8% 1%	12% 9% 2%	12% 19% 2%	13% 20% 2%
근골격계 근육통 근골격통증 관절통 및 관절의 류마티즘	3%	3%	8% 6% 2%	8% 6% <1%
내분비와 대사 섭취문제(식욕 감소 혹은 증가 및 식욕 감퇴)	2%	2%	4%	4%
위장관 오심과 구토 설사	1%	2%	2% 2%	3% 2%
비특정기관 불안감과 피로 체온조절이상(발열 그리고/또는 오한)	5% 5%	5% 4%	8% 9%	8% 10%

* 예방임상시험에서 인플루엔자 유사 증상들은 이상반응으로 수집되었다. 피험자들은 겨울 호흡기 절기 동안 모집되었고 이 때 발생한 인플루엔자유사 증상들은 이상반응으로 수집되었다.

** 위약(Placebo)은 이 약에 사용된 흡입 유당 분말로 이루어져 있다. 그러므로 이 약과 위약의 일부 이상반응의 유사한 발생율은 유당 흡입과 관련이 있을 수 있다.

2) 시판 후 조사에서의 이상반응

- 면역계 이상 : 안면 및 입인두 부종을 포함하는 알러지 반응이 매우 드물게 보고되었다.

- 호흡계, 흉부, 종격 이상 : 기관지경련, 호흡곤란이 매우 드물게 보고되었다.

- 피부, 피하조직 이상 : 발진, 두드러기가 매우 드물게 보고되었다.

- 정신과 : 섬망 및 의식수준변화, 혼돈, 이상 행동, 망상, 환각, 초조, 불안, 악몽과 같은 증상들

- 심장 : 부정맥, 실신

- 신경과 : 발작

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 2,511명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 0.96%(24명/2,511명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.80%(20명/2,511명)이다. 인과관계 여부와 상관없이 두통이 0.24%(6/2,511명)로 가장 많았고, 그 다음으로 구역 0.20%(5/2,511명), 설사 0.20%(5/2,511명), 현기증 0.16%(4/2,511명), 피로 0.12%(3/2,511명), 발열 0.04%(1/2,511명), 발진 0.04%(1/2,511명) 순으로 나타났다. 이 중 중대한 이상반응 및 예상하지 못한 이상반응은 보고되지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 이 약은 인플루엔자 A 또는 B 바이러스 감염의 복수 치료제로, 인플루엔자가 유행하는 시기에 인플루엔자의 특징적인 증상을 보이는 환자 또는 예방의 목적으로 사용되어야 한다.

2) 운전이나 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향은 보고된 바 없으며, 이 약의 약리작용

이러한 능력에 대한 유해한 영향을 예측할 수는 없다.

3) 알러지 유사 반응들(입인두 부종, 심한 피부 발진, 및 과민반응)이 시판후 조사에서 보고되었다. 알러지 반응이 일어나거나 또는 의심이 되면 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료가 시행되어야 한다.

4) 인플루엔자는 다양한 신경학적 그리고 행동적 증상과 관련이 있을 수 있다. 일부에서는 치명적인 결과를 일으키기도 하였다. 이러한 반응들은 뇌염 또는 뇌증이 있을 때 일어날 수 있으나 명확한 중증질환이 없이도 일어날 수 있다. 시판 후 조사에서(대부분 일본에서의 보고이며 소아 환자가 대부분), 이 약을 포함하여 neuraminidase inhibitor를 투여받고 있는 인플루엔자 환자에서의 발작, 섬망, 환각, 비정상적 행동에 관한 보고가 있었다. 이런 사례는 주로 초기 질환에서 관찰되었으며 종종 갑작스러운 발현과 빠른 소실의 특징을 지닌다. 이런 사례들에 대한 이 약의 영향은 확립되지 않았다. 신경정신계 증상이 나타나면, 각 환자별로 지속적 치료에 대한 위험성과 유익성이 평가되어야 한다.

5) 연구 대상의 제한

의학적인 면에서의 위험요소를 많이 지니고 있는 환자들을 대상으로 한 안전성, 유효성은

입증되지 않았다. 의학적으로 아주 좋지 않은 상태에 있거나 입원치료를 요하는 환자들의 인플루엔자 치료에 관한 정보는 없다.

6) 심한 세균 감염이 인플루엔자 유사증상과 함께 올 수 있거나 또는 동시에 있을 수 있거나 인플루엔자 경과에 합병증으로 일어날 수 있다. 이 약은 이러한 합병증을 예방하지 않는다.

7) 이 약의 효과적이고 안전한 사용을 위해 흡입기의 올바른 사용이 요구된다. 소아환자에서 흡입기 사용 능력에 대한 세심한 평가가 이루어져야 한다.

8) 인플루엔자 치료로써 이 약의 사용이 인플루엔자 전염의 위험성 감소를 보이지 않았음을 환자에게 조언해야 한다.

5. 상호작용

1) 이 약을 다른 약물과 병용투여했을 때의 임상적으로 유의한 약물상호작용 가능성을 항

바이러스 활성 및 약동학적 소인에 미치는 효과를 보기 위한 약간의 in vitro screen으로

평가하였다. 이 약의 in vitro항 바이러스 활성 (아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 코데인,

옥시메타졸린, 페닐에프린, 디펜히드라민, 프로메타진, 또는 오구멘틴과 병용투여시)및

신배설(시메티딘, 이부프로펜, 세푸록심, 슈도에페드린, 파라세타몰과 병용시)에 인플루엔자

환자들에게 부여되는 약물이 영향을 줄 가능성은 거의 없다.

2) 이 약은 사람의 간 microsome에 있는 cytochrome P450에 대한 일련의 probe substrate의 활성에 영향을 주지 않으며, 랫드에게 반복투여하는 동안에 cytochrome P450의 분비를 촉진시키지도 않으므로, 이약을 다른 약물과 병용투여했을 때 in vivo에서 대사적 상호작용을 일으킬 것 같지는 않다. 이 약은 단백결합력이 낮고 간에서 대사되거나 변화되지 않는다. 현재까지의 임상시험에서 임상적으로 유의한 약물상호작용은 보고된 바 없다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 특히 임신 3개월 동안은 이 약을 임부에게 사용해서는 안되며 임부 및 임신가능성이 있는 부인에게서 치료상의 유익성이 태아의 위험성을 상회하는 경우에만 투여하는 것이 바람직하다. 이 약이 사람의 태반으로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았으나 랫드 및 토끼에 대한 실험에서는 태반을 통과하였다. 배태자 발달에 관한 연구에서, 랫드 또는 토끼에서 이 약을 반복적으로 1일 3회 정맥투여로 90mg/kg/일까지 투여했을 때에도, 랫드에서는 1일 3회 피하투여로 80mg/kg/일까지 10mg/kg/일(1일 3회투여)까지 피하투여하여 투여했을 때에도 또한 기형의 근거는 나타나지 않았으며, 결과적으로 총 전신 노출(AUG)이 임상용량의 1,050배에 도달했을 때에도 최기형성이 나타나지 않았다. 또한 이 약은 랫드에 대한 수태능 및 차세대의 생식, 발생 독성시험에서도 양해한 영향을 나타내지 않았다. 다만 수태능 시험에서 이 약 9~90mg/kg/일을 투여할 때 차세대에 경미한 행동변화가 관찰되었으나 배, 태자 발생독성 시험에서는 나타나지 않았으며 임상적으로 관련된다고 생각되는 변화도 나타나지 않았다.

2) 수유부

이 약이 수유 중 모유로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았다. 랫드에서 이 약은 신생자의 출생 전․후 발생에 미치는 시험에 대하여 어떠한 영향도 나타나지는 않았으나 유즙으로 이행되는 것이 보고 되었다. 사용경험이 제한적이므로 수유부에게 이 약을 사용하는 것은 수유부의 치료상의 유익성이 유아의 위험성을 상회하는 경우에만 그 투여를 고려해야 한다.

7. 소아에 대한 투여

투여용량의 조절은 필요하지 않으나 성인의 감독 하에 사용하도록 한다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에 대한 사용경험은 제한적이나, 이 약의 약물동력학적 측면을 고려해 볼 때 용량조절은 필요하지 않다.

9. 신장해 및 간장해 환자에 대한 부여

1) 신장해 환자

투여용량이나 횟수의 조절은 필요하지 않다.

2) 간장해 환자

간장해 환자에 대한 사용경험은 없으나 이 약은 간에서 대사되지 않으므로 용량조절은 필요하지 않다.

10. 과량투여시의 처치

급성 과량투여는 제형에 있어서의 물리적인 제한성, 투여경로, 경구로의 낮은 생물학적 이응률(경구투여 후 평균 2%, 분말 흡입후 10~20%) 때문에 발생할 가능성이 거의 없다. 자나미비어로써 64mg/일 (1일 최대 권장량의 약 3배)까지의 용량을 구강흡입으로 투여했을 때 이상반응은 나타나지 않았다. 또, 1200mg/일까지의 용량을 5일간 정맥 내 투여했을 때도 이상반응은 나타나지 않았다. 과량투여가 일어났을 때 특별한 처치는 필요하지 않다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 30℃를 초과하여 보관해서는 안된다

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.

3) 디스크할러를 사용하여 이 약을 투여하기 전에 로타디스크 포낭에 구멍을 뚫어서는 안된다.

12. 기타

1) 2년간의 랫드 및 마우스에 대한 발암성 시험에서, 임상적 노출보다 각각 최대 17배 및 19배로 전신 노출이 되도록 이 약을 분무흡입시켰을때 시험약과 관련되니 것으로 판단되는 신생물은 발견되지 않았다. 수컷 랫드에서 임파종의 발생률이 위약군에 비해 고용량군(약 30mg/kg/일)에서 약간 높았으나 용량 관련성은 없었다. 비슷한 분무 농도에 마우스 및 암컷 랫드를 노출시킨 시험에서는 임파종의 발생률이 증가하지 않았다.

2) 이 약은 유전자 변이(ames test, 마우스 lymphoma cell)또는 염색체 이상(사람 peripheral, 마우스 micronucleus assay)을 보기 위한 표준 평가에서 유전특성을 나타내지 않았다.

3) 이 약은 랫트에서 수태능, 생식수행능, 또는 차세대의 발달에 의해 작용을 나타내지 않았다. 9~90mg/kg/일의 용량을 부여한 수태능 시험에서 차세대 암컷의 경미한 행동변화가 관찰되었으나 같은 용량을 배/태자 발달기 내내 부여한 추가 시험에서는 이러한 변화는 관찰되지 않았으며, 임상적으로 관련되어 보이는 어떠한 변화도 나타나지 않았다.

자나미비어 단일제(경구흡입제)

(Zanamivir)

사용상의 주의사항 변경대비표

기 허가사항

변경사항

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말것

이 약 또는 유당에 과민증이 기왕력이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 호흡기질환을 앓고 있는 환자 :

(1) <생략>

(2) ...<생략>... 인플루엔자 감염은 호흡기의 과민반응 증가와 관련이 있을 수 있고 몇몇 환자에서는 여러분은 임상 증상이 수반되기에 연관성을 평가하는 것이 어렵지만 호흡기능 저하는 이 약과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 생각된다.

(3) 중증 또는 대상부전이 수반된 만성 폐쇄성 폐질환이나 천식을 앓고 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 호흡기능 저하를 경험한 환자는 약물투여를 중단하고 의사의 진찰을 받아야 한다. ...<생략>...

(4) 호흡기질환을 앓고 있는 환자에게는 기관지경련의 위험이 있음을 조언해야하며, 만약 치료 도중에 천명, 가쁜 호흡, 기관지 경련의 기타 증후 또는 증상과 같은 호흡기 증상이 증가하면 이 약의 투여를 중단하고 의사와 상담하도록 한다. 천식이나 만성폐쇄성질환을 앓고 있는 환자들에게 이 약을 처방할 경우에는 환자들에게 위험성을 주지시키고 속효성 흡입용 기관 확장제를 소지하도록 해야 한다. 환자들은 이 약을 사용하기 전에 흡입용 기관지 확장제를 사용하도록 함으로써, 흡입용 기관지 확장제와 함께 사용할 수 있도록 한다.

3. 이상반응

1) 임상시험

(1) 2% 이상 발생되는 이상반응은 표 1에 있으며 이 약의 내약성은 우수하였다. 임상시험에서(고령자, 만성 질환 환자같은 위험율이 높은 환자들에 대한 시험을 포함함) 치료 중 및 치료 후에 부작용이 보고된 환자의 퍼센트 및 그 부작용의 유형은 위약투여군과 유사하였다. 가장 흔한 부작용은 인플루엔자양 증상 및 증후와 구별할 수 없는 것들이었다. 성인에서 설사, 현기증, 오심, 구토가 보고되었으나 이 약과의 인과관계는 분명하지 않다.

...<생략>...

(2) 예방 임상시험에서 예방요법을 실시하는 동안 약물과 관련이 있을 것으로 보고된 이상반응의 발현율은 이 약과 위약 투여군 모두 5%였다. 이 가운데 1.5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 두통 뿐이었다. 약물과 관련이 있을 것으로 생각되는 위장관 관련 이상반응 및 하기도 관련 이상반응은 1.5% 미만으로 보고되었다.

(3)~(6) <생략>

표 1. 인플루엔자 감염증을 치료하기 위하여 성인에게 1일 2회 이 약을 흡입투여한 환자에서 2% 이상 발생한 이상반응

	치료기간		치료 후
	위약투여군 (973명)	리렌자투여군 (1,703명)	위약투여군 (973명)	리렌자투여군 (1,703명)
총 이상반응	39%	35%	26%	24%
귀, 코, 목 코 관련 증상 및 증후 인후 및 편도 불편, 통증 귀, 코, 인후 간염	4% 2% 2%	3% 2% 2%	3% 2% 2%	3% 2% 2%
위장관 오심,구토 설사	4% 3%	4% 2%	1% 1%	1% 1%
호흡기 기침 기관지염	3% 3%	2% 1%	3% 2%	2% 1%
신경학적 두통	3%	3%	4%	4%

<신설> 표2.

2) 시판 후 조사에서의 이상반응

- 면역계 이상 : 안면 및 입인두 부종을 포함하는 알러지 반응이 매우 드물게 보고되었다.

- 호흡계, 흉부, 종격 이상 : 기관지경련, 호흡곤란이 매우 드물게 보고되었다.

- 피부, 피하조직 이상 : 발진, 두드러기가 매우 드물게 보고되었다.

<신설>

<신설> 국내 시판 후 조사결과

4. 일반적 주의

1) 이 약은 인플루엔자 A 또는 B 바이러스 감염의 복수 요법제로, 인플루엔자가 유행하는 시기에 인플루엔자의 특징적인 증상을 보이는 환자 또는 예방의 목적으로 사용되어야 한다.

2) 운전이나 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향은 보고된 바 없으며, 이 약의 약리작용 이러한 능력에 대한 유해한 영향을 예측할 수는 없다.

3) 연구 대상의 제한

의학적인 면에서의 위험요소를 많이 지니고 있는 환자들을 대상으로 한 안전성, 유효성은 입증되지 않았다. 의학적으로 아주 좋지 않은 상태에 있거나 입원치료를 요하는 환자들의 인플루엔자 치료에 관한 정보는 없다.

4) 인플루엔자는 다양한 신경학적 그리고 행동적 증상과 관련이 잇을 수 있다. 시판 후 조사에서(대부분 일본에서의 보고이며 소아 환자가 대부분), 자나미비어를 포함하여 neuraminidase inhibitor를 투여받고 있는 인플루엔자 환자에서의 발작, 섬망, 환각, 비정상적 행동에 관한 보고가 있었다. 이런 사례는 주로 초기 질환에서 관찰되었으며 종종 갑작스러운 발현과 빠른 소실의 특징을 지닌다. 이런 사례들에 대한 자나미비어의 영향은 확립되지 않았다. 신경정신계 증상이 나타나면, 각 환자별로 지속적 치료에 대한 위험성과 유익성이 평가되어야 한다.

5. 상호작용

1) 이 약을 다른 약물과 병용투여했을 때의 임상적으로 유의한 약물상호작용 가능성을 항바이러스 활성 및 약물동력학적 소인에 미치는 효과를 보기 위한 약간의 in vitro screen으 평가되었다. 이 약의 in vitro 항 바이러스 활성(아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 코데인, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 디펜히드라민, 프로메타진, 또는 오구멘틴과 병용투여시) 및 신배설(시메티딘, 이부프로펜, 세푸록심, 슈도에페드린, 파라세타몰과 병용시)에 인플루엔자 환자들에게 부여되는 약물이 영향을 줄 가능성은 거의 없다.

2) 이 약은 사람의 간 microsome에 있는 cytochrome P450에 대한 일련의 probe substrate의 환성에 영향을 주지 않으며, 랫드에게 반복투여하는 동안에 cytochrome P450의 분비를 촉진시키지도 않으므로, 이약을 다른 약물과 병용투여했을 때 in vivo에서 대사적 상호작용을 일으킬 것 같지는 않다. 이 약은 단백결합력이 낮고 간에서 대사되거나 변화되지 않는다. 현재까지의 임상시험에서 임상적으로 유의한 약물상호작용은 보고된 바 없다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 특히 임신 3개월 동안은 이 약을 임부에게 사용해서는 안되며 임부 및 임신가능성이 있는 부인에게서 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여하는 것이 바람직하다. 이 약이 사람의 태반으로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았으나 랫드 및 토끼에 대한 실험에서는 태반을 통과하였다. 이 약 10mg/kg/일(1일 3회투여)까지 피하투여하여 총 전신 노출(AUG)이 임상용량의 1,050배에 도달했을 때에도 최기형성이 나타나지 않았다. 또한 이 약은 랫드에 대한 수태능 및 차세대의 생식, 발생 독성시험에서도 양해한 영향을 나타내지 않았다. 다만 수태능 시험에서 이 약 9mg/'kg/일을 투여할 때 차세대에 경미한 행동변화가 관찰되었으나 배, 태자 발생독성 시험에서는 나타나지 않았으며 임상적으로 관련된다고 생각되는 변화도 나타나지 않았다.

2) 수유부

이 약이 수유 중 모유로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았다. 랫드에서 이 약은 신생자의 출생 전․후 발생에 미치는 시험에 대하여 어떠한 영향도 나타나지는 않았으나 유즙으로 이행되는 것이 보고되었다. 사용경험이 제한적이므로 수유부에게 이 약을 사용하는 것은 수유부의 유익성이 태아의 위험성을 상회하는 경우에만 그 투여를 고려해야 한다.

7. ~ 9. <생략>

10. 과량투여시의 처치

급성 과량투여는 제형에 있어서의 물리적인 제한성, 투여경로, 경구로의 낮은 생물학적 이응률(경구투여 후 평균 2%, 분말 흡입후 10~20%) 때문에 발생할 가능성이 거의 없다. 96mg/일(1일 최대 권장량의 약 5배)까지의 용량을 비강 내로 투여했을 때 이상반응은 나타나지 않았다. 또, 1,200mg/일까지의 용량을 5일간 정맥 내 투여했을 때도 이상반응은 나타나지 않았다. 과량투여가 일어났을 때 특별한 처치는 필요하지 않다.

11. 기타

1) 2년간의 랫드 및 마우스에 대한 발암성 시험에서, 임상적 노출보다 각각 최대 17배 및 19배로 전신 노출이 되도록 이 약을 분무흡입시켰을때 시험약과 관련되니 것으로 판단되는 신생물은 발견되지 않았다. 수컷 랫드에서 임과종의 발생률이 위약군에 비해 고용량군(약 30mg/kg/일)에서 약간 높았으나 용량 관련성은 없었다. 비슷한 분무 농도에 마우스 및 암컷 랫드를 노출시킨 시험에서는 임파종의 발생률이 증가하지 않았다.

2) 이 약은 유전자 변이(ames test, 마우스 lymphoma cell)또는 염색체 이상(사람 peripheral, 마우스 micronucleus assay)을 보기 위한 표준 평가에서 유전특성을 나타내지 않았다.

3) 이 약은 랫트에서 수태능, 생식수행능, 또는 F1세대의 발달에 의해 작용을 나타내지 않았다. 9~90mg/kg/일의 용량을 부여한 수태능 시험에서 F1암컷의 경미한 행동변화가 관찰되었으나 같은 용량을 배/태자 발달기 내내 부여한 추가 시험에서는 이러한 변화는 관찰되지 않았으며, 임상적으로 관련되어 보이는 어떠한 변화도 나타나지 않았다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

이 약은 30℃를 초과하여 보관해서는 안된다.

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말것

(1)이 약 또는 유당에 과민증의 기왕력이 있는 환자

2.다음 환자에는 신중히 투여할 것

1)호흡기질환을 앓고 있는 환자 :

(1) <좌동>

(2) ...<좌동>... 인플루엔자 감염은 호흡기의 과민반응 증가와 관련이 있을 수 있고 몇몇 환자에서는 여러분은 임상 증상이 수반되기에 연관성을 평가하는 것이 어렵지만 호흡기능 저하는 이 약과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 생각된다.

(3) 중증 또는 대상부전이 수반된 만성 폐쇄성 폐질환이나 천식을 앓고 있는 환자에게 이 약을 투여할 때에는 기관지경련이나 호흡기능 저하를 경험한 환자는 약물투여를 중단하고 의사의 진찰을 받아야 한다. ...<좌동>...

(4) 호흡기질환을 앓고 있는 환자에게는 기관지경련의 위험이 있음을 조언해야하며, 만약 치료 도중에 천명, 가쁜 호흡, 기관지 경련의 기타 징증후 또는 증상과 같은 호흡기 증상이 증가하면 이 약의 투여를 중단하고 의사와 상담하도록 한다. 천식이나 만성폐쇄성질환을 앓고 있는 환자들에게 이 약을 처방할 경우에는 환자들에게 위험성을 주지시키고 호흡기능을 주의 깊게 감시하며, 환자를 면밀히 관찰하고, 속효성 기관지 확장제를 포함하여 적절한 지지요법이 가능하도록 해야 한다. 속효성 흡입용 기관지 확장제를 소지하도록 해야 한다. 환자들은 이 약을 사용하기 전에 흡입용 기관지 확장제를 사용하도록 함으로써, 흡입용 기관지 확장제와 함께 사용할 수 있도록 한다.

3.이상반응

1) 임상시험

(1) 2% 이상 발생되는 이상반응은 표 1에 있으며 이 약의 내약성은 우수하였다. 임상시험에서(고령자, 만성 질환 환자같은 위험율이 높은 환자들에 대한 시험을 포함함) 치료 중 및 치료 후에 부작용이 보고된 환자의 퍼센트 및 그 부작용의 유형은 위약투여군과 유사하였다. 가장 흔한 부작용은 인플루엔자 유사 증상 및 증후와 구별할 수 없는 것들이었다. 성인에서 설사, 현기증, 오심, 구토가 보고되었으나 이 약과의 인과관계는 분명하지 않다.

...<좌동>...

(2) 예방 임상시험에서 예방요법을 실시하는 동안 1.5% 이상 발생되는 이상반응은 표 2에 있으며 보고된 이상반응의 발현율과 유형은 자나미비어 투여군과 위약 투여군에서 유사했다. 가장 흔한 이상반응은 인플루엔자와 그 외 다른 바이러스성 호흡기 감염의 전형적인 증상 및 징후인 두통, 인후와 편도 불편과 통증, 기침, 코 관련 증상 및 징후이다. 소아군(5~11세 및 12~16세)에서 보고된 이상반응의 발현율과 유형은 자나미비어 투여군과 위약 투여군에서 뚜렷한 차이가 없었다.

약물과 관련이 있을 것으로 보고된 이상반응의 발현율은 이 약과 위약 투여군 모두 5%였다. 이 가운데 1.5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 두통 뿐이었다. 약물과 관련이 있을 것으로 생각되는 위장관 관련 이상반응 및 하기도 관련 이상반응은 1.5% 미만으로 보고되었다.

(3)~(6) <좌동>

표1. 인플루엔자 감염증을 치료하기 위하여 성인에게 1일 2회 이 약을 흡입투여한 환자에서 2% 이상 발생한 이상반응

	치료기간		치료 후
	위약투여군 (973명)	리렌자투여군 (1703명)	위약투여군 (973명)	리렌자투여군 (1703명)
총 이상반응	39%	35%	26%	24%
귀, 코, 목 코 관련 증상 및 징증후 인후 및 편도 불편과 통증 귀, 코, 인후 간염	4% 2% 2%	3% 2% 2%	3% 2% 2%	3% 2% 2%
위장관 오심,구토 설사	4% 3%	4% 2%	1% 1%	1% 1%
호흡기 기침 기관지염	3% 3%	2% 1%	3% 2%	2% 1%
신경학적 두통	3%	3%	4%	4%

표2. 성인과 청소년, 소아에서 예방임상시험동안 1.5% 이상 발생한 이상반응*

	가정		지역사회
	리렌자 1,068	위약 투여군** 1,059	리렌자 2,231	위약 투여군** 2,239
하기도 바이러스성 호흡기 감염 기침 기관지경련유사반응	13% 7% <1%	19% 9% 1%	3% 17% 2%	4% 18% 3%
신경학적 두통	13%	14%	24%	26%
귀, 코, 인후 코 관련 증상 징후 인후와 편도 불편과 통증 코 염증 귀, 코, 인후 감염	12% 8% 1%	12% 9% 2%	12% 19% 2%	13% 20% 2%
근골격계 근육통 근골격통증 관절통 및 관절의 류마티즘	3%	3%	8% 6% 2%	8% 6% <1%
내분비와 대사 섭취문제(식욕 감소 혹은 증가 및 식욕 감퇴)	2%	2%	4%	4%
위장관 오심과 구토 설사	1%	2%	2% 2%	3% 2%
비특정기관 불안감과 피로 체온조절이상(발열 그리고/또는 오한)	5% 5%	5% 4%	8% 9%	8% 10%

* 예방임상시험에서 인플루엔자 유사 증상들은 이상반응으로 수집되었다. 피험자들은 겨울 호흡기 절기 동안 모집되었고 이 때 발생한 인플루엔자유사 증상들은 이상반응으로 수집되었다.

** 위약(Placebo)은 이 약에 사용된 흡입 유당 분말로 이루어져 있다. 그러므로 이 약과 위약의 일부 이상반응의 유사한 발생율은 유당 흡입과 관련이 있을 수 있다.

2) 시판 후 조사에서의 이상반응

- 면역계 이상 : 안면 및 입인두 부종을 포함하는 알러지 반응이 매우 드물게 보고되었다.

- 호흡계, 흉부, 종격 이상 : 기관지경련, 호흡곤란이 매우 드물게 보고되었다.

- 피부, 피하조직 이상 : 발진, 두드러기가 매우 드물게 보고되었다.

- 정신과 : 섬망 및 의식수준변화, 혼돈, 이상 행동, 망상, 환각, 초조, 불안, 악몽과 같은 증상들

- 심장 : 부정맥, 실신

- 신경과 : 발작

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 2,511명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 0.96%(24명/2,511명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.80%(20명/2,511명)이다. 인과관계 여부와 상관없이 두통이 0.24%(6/2,511명)로 가장 많았고, 그 다음으로 구역 0.20%(5/2,511명), 설사 0.20%(5/2,511명), 현기증 0.16%(4/2,511명), 피로 0.12%(3/2,511명), 발열 0.04%(1/2,511명), 발진 0.04%(1/2,511명) 순으로 나타났다. 이 중 중대한 이상반응 및 예상하지 못한 이상반응은 보고되지 않았다.

4. 일반적 주의

1) 이 약은 인플루엔자 A 또는 B 바이러스 감염의 복수 치료제로, 인플루엔자가 유행하는 시기에 인플루엔자의 특징적인 증상을 보이는 환자 또는 예방의 목적으로 사용되어야 한다.

2)운전이나 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향은 보고된 바 없으며, 이 약의 약리작용 이러한 능력에 대한 유해한 영향을 예측할 수는 없다.

3) 알러지 유사 반응들(입인두 부종, 심한 피부 발진, 및 과민반응)이 시판후 조사에서 보고되었다. 알러지 반응이 일어나거나 또는 의심이 되면 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료가 시행되어야 한다.

4) 인플루엔자는 다양한 신경학적 그리고 행동적 증상과 관련이 있을 수 있다. 일부에서는 치명적인 결과를 일으키기도 하였다. 이러한 반응들은 뇌염 또는 뇌증이 있을 때 일어날 수 있으나 명확한 중증질환이 없이도 일어날 수 있다. 시판 후 조사에서(대부분 일본에서의 보고이며 소아 환자가 대부분), 이 약을 포함하여 neuraminidase inhibitor를 투여받고 있는 인플루엔자 환자에서의 발작, 섬망, 환각, 비정상적 행동에 관한 보고가 있었다. 이런 사례는 주로 초기 질환에서 관찰되었으며 종종 갑작스러운 발현과 빠른 소실의 특징을 지닌다. 이런 사례들에 대한 이 약의 영향은 확립되지 않았다. 신경정신계 증상이 나타나면, 각 환자별로 지속적 치료에 대한 위험성과 유익성이 평가되어야 한다.

5) 연구 대상의 제한

의학적인 면에서의 위험요소를 많이 지니고 있는 환자들을 대상으로 한 안전성, 유효성은 입증되지 않았다. 의학적으로 아주 좋지 않은 상태에 있거나 입원치료를 요하는 환자들의 인플루엔자 치료에 관한 정보는 없다.

6) 심한 세균 감염이 인플루엔자 유사증상과 함께 올 수 있거나 또는 동시에 있을 수 있거나 인플루엔자 경과에 합병증으로 일어날 수 있다. 이 약은 이러한 합병증을 예방하지 않는다.

7) 이 약의 효과적이고 안전한 사용을 위해 흡입기의 올바른 사용이 요구된다. 소아환자에서 흡입기 사용 능력에 대한 세심한 평가가 이루어져야 한다.

8) 인플루엔자 치료로써 이 약의 사용이 인플루엔자 전염의 위험성 감소를 보이지 않았음을 환자에게 조언해야 한다.

5. 상호작용

1) 이 약을 다른 약물과 병용투여했을 때의 임상적으로 유의한 약물상호작용 가능성을 항바이러스 활성 및 약동학적 소인에 미치는 효과를 보기 위한 약간의 in vitro screen으로 평가하였다. 이 약의 in vitro항 바이러스 활성 (아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 코데인, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 디펜히드라민, 프로메타진, 또는 오구멘틴과 병용투여시)및 신배설(시메티딘, 이부프로펜, 세푸록심, 슈도에페드린, 파라세타몰과 병용시)에 인플루엔자 환자들에게 부여되는 약물이 영향을 줄 가능성은 거의 없다.

2)이 약은 사람의 간 microsome에 있는 cytochrome P450에 대한 일련의 probe substrate의 활성에 영향을 주지 않으며, 랫드에게 반복투여하는 동안에 cytochrome P450의 분비를 촉진시키지도 않으므로, 이약을 다른 약물과 병용투여했을 때 in vivo에서 대사적 상호작용을 일으킬 것 같지는 않다. 이 약은 단백결합력이 낮고 간에서 대사되거나 변화되지 않는다. 현재까지의 임상시험에서 임상적으로 유의한 약물상호작용은 보고된 바 없다.

6.임부 및 수유부에 대한 투여

1)임부

임부에 대한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 특히 임신 3개월 동안은 이 약을 임부에게 사용해서는 안되며 임부 및 임신가능성이 있는 부인에게서 치료상의 유익성이 태아의 위험성을 상회하는 경우에만 투여하는 것이 바람직하다. 이 약이 사람의 태반으로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았으나 랫드 및 토끼에 대한 실험에서는 태반을 통과하였다. 배태자 발달에 관한 연구에서, 랫드 또는 토끼에서 이 약을 반복적으로 1일 3회 정맥투여로 90mg/kg/일까지 투여했을 때에도, 랫드에서는 1일 3회 피하투여로 80mg/kg/일까지 10mg/kg/일(1일 3회투여)까지 피하투여하여 투여했을 때에도 또한 기형의 근거는 나타나지 않았으며, 결과적으로 총 전신 노출(AUG)이 임상용량의 1,050배에 도달했을 때에도 최기형성이 나타나지 않았다. 또한 이 약은 랫드에 대한 수태능 및 차세대의 생식, 발생 독성시험에서도 양해한 영향을 나타내지 않았다. 다만 수태능 시험에서 이 약 9~90mg/kg/일을 투여할 때 차세대에 경미한 행동변화가 관찰되었으나 배, 태자 발생독성 시험에서는 나타나지 않았으며 임상적으로 관련된다고 생각되는 변화도 나타나지 않았다.

2)수유부

이 약이 수유 중 모유로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았다. 랫드에서 이 약은 신생자의 출생 전․후 발생에 미치는 시험에 대하여 어떠한 영향도 나타나지는 않았으나 유즙으로 이행되는 것이 보고 되었다. 사용경험이 제한적이므로 수유부에게 이 약을 사용하는 것은 수유부의 치료상의 유익성이 유아의 위험성을 상회하는 경우에만 그 투여를 고려해야 한다.

7. ~ 9. <좌동>

10. 과량투여시의 처치

급성 과량투여는 제형에 있어서의 물리적인 제한성, 투여경로, 경구로의 낮은 생물학적 이응률(경구투여 후 평균 2%, 분말 흡입후 10~20%) 때문에 발생할 가능성이 거의 없다. 자나미비어로써 64mg/일 (1일 최대 권장량의 약 3배)까지의 용량을 구강흡입으로 투여했을 때 이상반응은 나타나지 않았다. 또, 1200mg/일까지의 용량을 5일간 정맥 내 투여했을 때도 이상반응은 나타나지 않았다. 과량투여가 일어났을 때 특별한 처치는 필요하지 않다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 30℃를 초과하여 보관해서는 안된다

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관해야 한다.

3) 디스크할러를 사용하여 이 약을 투여하기 전에 로타디스크 포낭에 구멍을 뚫어서는 안된다.

12. 기타

1)2년간의 랫드 및 마우스에 대한 발암성 시험에서, 임상적 노출보다 각각 최대 17배 및 19배로 전신 노출이 되도록 이 약을 분무흡입시켰을때 시험약과 관련되니 것으로 판단되는 신생물은 발견되지 않았다. 수컷 랫드에서 임파종의 발생률이 위약군에 비해 고용량군(약 30mg/kg/일)에서 약간 높았으나 용량 관련성은 없었다. 비슷한 분무 농도에 마우스 및 암컷 랫드를 노출시킨 시험에서는 임파종의 발생률이 증가하지 않았다.

2)이 약은 유전자 변이(ames test, 마우스 lymphoma cell)또는 염색체 이상(사람 peripheral, 마우스 micronucleus assay)을 보기 위한 표준 평가에서 유전특성을 나타내지 않았다.

3)이 약은 랫트에서 수태능, 생식수행능, 또는 차세대의 발달에 의해 작용을 나타내지 않았다. 9~90mg/kg/일의 용량을 부여한 수태능 시험에서 차세대 암컷의 경미한 행동변화가 관찰되었으나 같은 용량을 배/태자 발달기 내내 부여한 추가 시험에서는 이러한 변화는 관찰되지 않았으며, 임상적으로 관련되어 보이는 어떠한 변화도 나타나지 않았다.